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胃癌一旦发生腹膜转移即失去了手术根治的机会，且预后极差，此已成为临床关注的焦点之一。综合大量文献报道可见：有10%~20%的T3期或T4期胃癌患者，在施行根治性手术时业已存在腹膜的微小转移灶；有40%~60%的进展期胃癌患者，术后最初且唯一的复发灶发生在腹膜；有20%~40%的胃癌患者，死亡的直接原因系腹膜转移复发所致。胃癌一旦发生腹膜转移复发，中位生存时间（median survival time，MST）仅有4~6个月。由此可见，对胃癌患者，进一步提高其腹膜转移复发的防治疗效有着重要的临床意义。 迄今，针对腹膜的转移复发，化疗仍是主要的治疗手段。而药物选择和用药途径，是直接关系着疗效的两大关键因素。近年来，紫杉醇（paclitaxel，PTX）联合替吉奥胶囊（S-1）在防治胃癌腹膜转移复发中的疗效正引起临床极大关注[1,2,3]。 PTX是1963年由美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（Monre E.Wall）从太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离而得，属紫杉烷类中一生物碱酯类药物。其主要药理机制是促进细胞内微管蛋白多聚体的正常动态平衡，保持微管蛋白稳定而不具功能，这种稳定化作用可干扰有丝分裂中期纺锤体的正常功能，抑制细胞有丝分裂，使细胞停止于G2期与M期；其次，PTX还具有诱导肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与细胞凋亡等药效[4,5]。 S-1是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种氟尿嘧啶（5-FU）类衍生物，是由替加氟（tegafur）、吉美嘧啶（gimestat）与奥替拉西钾（otastat potassium）按1.0∶0.4∶1.0的比例组成的口服复方制剂。替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用；吉美嘧啶主要在肝脏分布，可选择性拮抗5-FU分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）活性，从而使替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强抗肿瘤作用，并能延长有效药物浓度的保持时间；奥替拉西钾可抑制5-FU的磷酸化，缓解5-FU对消化道黏膜的损害，减少其对胃肠道的不良反应。 临床上应用PTX治疗胃癌腹膜转移复发，主要是利用该药的药理与药动学研究结果。通过对化疗后腹膜转移灶临床病理观察与动物移植瘤的实验性研究，发现化疗前腹膜转移灶及其癌旁组织含有丰富的微小血管丛，起到营养肿瘤的作用；经腹腔内给予PTX化疗后，癌旁组织微小血管数量明显减少，管腔内皮细胞普遍发生变形坏死而导致管腔阻塞；经哌莫硝唑（pimonidazole）染色，发现腹膜癌灶周围组织呈现低氧环境，起到抑制肿瘤细胞的增殖效应[6]。一项实验性研究还发现，通过将PTX经静脉全身性给药与经腹腔内区域性给药进行比较，发现血清与腹腔内脏器或腹膜组织的药物浓度存在明显差别：经静脉给药后半小时，血清药物浓度最高，而经腹腔内给药后6~24 h，腹腔内依然可保持较高的药物浓度，药物作用维持时间明显优于经静脉给药；且腹腔内给药组受试动物的网膜、腹膜后组织、肠系膜淋巴结、卵巢、肝脾与胃等脏器内PTX的药物浓度与外周血药物浓度时间曲线下面积的比值（area under the curve ratios，AUC）明显高于经静脉给药组；提示，经数次腹腔内给予MTX化疗后，无论对于胃原发癌灶、抑或淋巴结与腹膜转移灶，其治疗效果明显优于单纯经静脉给药[7]。Imano等[8]结合临床研究得出了类似的结果：在胃癌手术关腹时，将80 mg/m2的PTX溶解在1000 ml生理盐水中注入腹腔，夹闭引流管24~48 h；术后分别在0.5h和1、2、3、4、6、24及48h经引流管抽取腹腔液并同时采血，作高效液相色谱法测定，结果显示，腹腔内PTX药液最高浓度较血浆高出6896.2倍，并可维持较长时间的高浓度水平，而血浆中药液浓度始终低于药物细胞毒性峰值0.1mmol/L；腹腔内与血浆PTX浓度AUC比值达到596.9∶1.0。另有多项类似研究发现，腹腔内与血浆最高药物浓度AUC比值甚至可超过1000∶1；表明经腹腔内给药能维持较长时间的药物浓度，且对于原发癌灶、转移淋巴结和腹膜转移灶，均能产生较好的治疗效果[9,10,11,12]。 实验性药动学研究也证实，S-1进入体内，能在腹膜组织内保持较高的药物浓度。Mori等[13]在诱发小鼠胃癌腹膜转移模型基础上分别给予S-1和5-FU，并且在不同时间点检测动物体内肿瘤灶、腹膜与血浆的5-FU与吉美嘧啶（CDHP）药物浓度，结果显示，S-1组动物肿瘤组织内5-FU浓度AUC值较之5-FU组高4.2倍，在腹膜组织中高5.5倍，在血浆中高22倍；S-1给药半小时，血浆与腹膜组织内CDHP浓度即可达到较高水平，给药1、2、4和8h后，血浆、腹膜与肿瘤组织内CDHP浓度接近；药效学结果提示，S-1组荷瘤动物腹膜癌灶数明显少于5-FU组，S-1组荷瘤动物的MST为（145.4±11.7）d，对照组仅（67.3±4.0）d（P<0.001）；从而提示，口服S-1能使腹膜组织维持一定的药物浓度，对于防治胃癌腹膜转移灶具有药动与药效学优势。 根据NCCN 2015胃癌临床实践指南，进展期胃癌一旦发现腹腔内游离癌细胞（free cancer cells，FCC）或发生腹膜转移，即失去了根治性手术的机会；同时也预示着患者预后不佳。近年来，应用PTX和S-1两药联合，以腹腔内化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）与口服或静脉全身性化疗相结合，又称NIPS疗法（neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy，NIPS），对胃癌伴腹膜转移患者进行术前转化治疗的结果引起临床极大的关注。 日本东京大学附属医院肿瘤外科Ishigami等[14]在临床一期研究中，证实了PTX腹腔内化疗的安全性及合适剂量。在此基础上开展的临床二期研究中入组40例晚期胃癌患者，均合并腹膜转移复发或发现腹腔内FCC（+），术前3周1个疗程的NIPS方案为：在第1、第8天，分别经静脉输注PTX（50mg/m2），并经腹壁埋置的化疗泵注入腹腔内PTX（20 mg/m2溶入1000 ml生理盐水）；同时连续14 d每日口服S-1 80 mg/m2，休息7 d；该组患者平均接受NIPS治疗7个疗程，总的治疗反应率（overall response rate，ORR）为56%，21例伴癌性腹水患者中，有13例腹水消失或明显减少（62%）；MST为22.5月，1年与2年生存率分别为78%与46%[15]。 另有Yamaguchi等[16]报道的一项临床注册研究（UMIN000002850）结果，对35例腹膜转移的晚期胃癌患者同样采取上述NIPS疗法，平均治疗11疗程，腹水消失或明显减少率为68%，腹腔内FCC转阴性率达到97%，MST为17.6月，21例（60%）因肿瘤灶得到有效控制而施行全胃或次全胃切除术；全组1年和2年总生存率（overall survival rate，OS）分别达到77.1%和44.8%；其中腹膜癌症指数（peritoneal cancer index，PCI）低于20的患者预后较之大于20者更好，再次说明采用MTX加S-1的NIPS疗法能使胃癌腹膜转移患者有效延长生存期。 Kitayama等[17]对64例经腹腔镜探查证实伴腹膜转移或癌性腹水的晚期胃癌患者采用上述MTX加S-1的NIPS方案，平均治疗5个疗程（2~16疗程），凡达到下列标准者，即转化为手术治疗：（1）除腹膜外未发现其他远处转移灶；（2）腹腔内FCC转阴性；（3）原有的腹腔内转移结节明显缩小或减少。结果显示，全组有34例达到转化手术标准，其中原发灶为Borrmann Ⅲ型与Ⅳ型者分别为11例（32.4%）和23例（67.6%），未分化型癌29例（85.3%），P3级腹膜转移26例（76.5%），腹腔内FCC（+）28例（82.4%），全部患者均有不等量腹水（100%）；转化性胃癌手术包括R0切除22例（65%）、R1与R2切除各6例（18%和18%）；随访结果显示，获得转化手术者，其MST为26.4月，1年生存率为82%；而未作转化手术者MST仅为12.1月，1年生存率为26%；提示，经MTX加S-1的NIPS治疗并给予转化手术治疗，可使部分腹膜转移的晚期胃癌患者生存期获得延长与改善[17]。 对进展期胃癌患者，术后多采用经静脉或口服给药的全身性化疗，且有多种不同方案。但对预防术后腹膜转移复发的疗效均欠满意，其主要原因与'血浆-腹膜'屏障（peritoneal-plasma barrier，PPB）作用有关，分子较大的化疗药物难以透过该屏障而作用于腹膜微小转移灶或腹腔内FCC。由于PTX分子量大，颗粒直径10~12nm，水不溶性，故经腹腔内给药后吸收缓慢，能长时间滞留腹腔内而直接作用于腹膜微小转移灶或抑制FCC在腹膜的附着种植，具有较好的防治腹膜转移复发作用。Kitayama等[18]对17例T3或T4期胃癌患者施行D2胃癌根治术，其中14例腹腔冲洗液中CEA mRNA（+），具有腹膜转移复发的高危倾向；作为术后辅助性治疗，所有患者均进行腹腔内PTX（20~60 mg/m2）与每日口服S-1（40~80 mg/m2），部分患者加用全身性PTX（50mg/m2），术后中位随访期66月，结果显示，术后14与34月分别有2例因肝脏转移死亡，术后5年仅1例发生腹膜转移（5.9%），术后5年总生存率88.2%；无病生存率88.3%。本组虽然样本较小，有待进一步临床多中心大样本验证，但初试结果已可预示，术后进行腹腔内与全身性MTX与S-1联合辅助化疗，有助于防治进展期胃癌的腹膜转移复发，达到提高疗效的目的。来自日本近畿大学医学部的一项NIPS临床研究，对经腹腔镜探查明确为T4a的37例胃癌患者先给予一次性腹腔内PTX 80 mg/m2化疗，续之连续2周口服S-1 80 mg/m2并每周1次静脉内输注PTX 50mg/m2，然后休息1周，为1个疗程，平均治疗5个疗程后进行D2胃癌根治术（R0切除），术中均未发现腹膜转移或腹腔内FCC；术后继续维持1年辅助化疗，即经静脉给予PTX 80 mg/m2及口服S-1 80 mg/m2的3周1疗程方案。结果显示，术后3年OS为78.0%，无瘤生存率（disease free survival rate，DFS）为75.2%；5年OS为74.9%，DFS为67.3%，且术后死亡的9例中，4例系腹膜复发所致[19]。该项研究表明，对具有高度腹膜转移倾向的进展期胃癌，围手术期给予MTX和S-1的联合化疗，较之其他方案能更有效地预防术后腹膜的转移复发，并改善患者生存率。 无论系针对胃癌腹膜转移的术前NIPS一线化疗，或是作为预防术后腹膜转移复发的辅助化疗，应用MTX和S-1的联合化疗所致的不良反应尚能被患者所承受，绝大部分患者能按治疗方案完成疗程。由于MTX具有较强的抗细胞增殖作用，故经腹腔内给药后很少导致腹腔内化学炎性粘连，也很少发生腹痛等症状，因而可以反复给药以提高疗效。MTX与S-1联合全身性给药的其他化疗的不良反应主要有血液系和非血液系两大类，根据多家临床报告，按照CTCAE v3.0化疗不良事件评判标准，大多数不良反应仍限于Ⅰ~Ⅱ级水平，发生Ⅲ~Ⅳ级不良反应及其比例为：外周血白细胞降低5.7%~23%，嗜中性白细胞降低20%~38%，贫血3%~10%，血清AST和ALT升高3%~8%，血清胆红素升高2%~3%，恶心感5%~6%，呕吐3%~8%，腹泻2%~3%；另有极少数患者可出现皮疹、口腔黏膜炎性改变或神经性症状等，通常经辅助药物治疗后都可缓解，未曾见有因严重化疗不良反应而死亡的病例报告，故说明MTX与S-1联合化疗方案具有较大的安全性[9,10,15,16,17,19]。 总之，要改善胃癌腹膜转移复发的疗效，首先应重视预防措施，即对于具有腹膜转移复发高危倾向的患者除手术治疗外，还应积极选择诸如NIPS、腹腔内灌洗疗法（extensive intraoperative peritoneal lavage，EIPL）、术中腹腔内温热化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）或术后腹腔内早期化疗（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）等；而对于业已发生腹膜转移或复发的患者，也应积极采取多学科团队的综合治疗（multidisciplinary teams，MDT）；其中，由MTX与S-1联合的化疗方案已经显示出良好的治疗前景[20,21]。 参考文献（略） （收稿日期：2015-08-20） （本文编辑：卜建红） |
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