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腹膜转移是影响胃癌患者长期生存的重要因素，预后极差，胃癌腹膜转移的治疗存在3 大临床难点：①发生率高；②早期诊断难；③生存期短。因而有效的预防与治疗腹膜转移已成为提高进展期胃癌疗效的关键步骤，近年来，研究人员作了多方面的尝试治疗肿瘤腹膜转移，但总体疗效不甚理想。笔者认为治疗方式应根据腹膜转移的程度、阶段，合理个体化选择治疗方案。本文围绕进展期胃癌腹膜转移的治疗现状进行探讨，以期为腹膜转移患者的个体化治疗提供理论依据和前景展望。
本文第一作者 腹膜转移的临床转移阶段 胃癌腹膜转移临床表现主要为腹腔内广泛转移结节、肠梗阻、恶性腹水、疼痛等症状，当症状出现后，意味病期极晚，现有治疗手段如：减瘤术，术中腹腔温热灌注化疗等难以取得疗效，延长生存，根据腹膜种植的“ 种子-土壤”学说，腹腔游离癌细胞(ECC)是腹膜转移过程的核心参与者，我们研究发现，在腹腔形成转移结节前，涉及多个复杂的生物学过程：ECC 释放多种细胞因子，癌细胞上皮间质转化(EMT)，腹膜微环境中免疫细胞的重塑，而这一系列进程是腹膜转移的关键窗口期，我们称之亚临床阶段，也是治疗的最佳时机。 国际上对胃癌腹膜转移的分期尚未得到共识。2014年第4版日本胃癌治疗指南规定：不存在其他非治愈因素时，ECC(+)可以采用包括标准手术的综合治疗，仍可达到根治目的；美国Sugarbaker 针对腹膜转移的分期，提出了腹膜癌指数（PCI）的概念，用于评估腹膜转移状态，他认为转移局限于腹膜及腹腔内脏器表面，通过原发病灶切除、腹膜切除、淋巴结清扫以及转移病灶清除等技术，可以将腹腔内肉眼可见病灶全部切除，达到“组织学根治”。PCI评分将腹部分为13个区域：包括“ 九分法”的9个区域，并将小肠及肠系膜分为4个区域。对PCI<12的腹膜转移应采用标准治疗CRS+HIPEC 可显著提高生存期；法国Gilly PC分期，此分期方法简单且具可重复性。 腹膜亚临床转移的早期诊断 胃癌腹膜转移的早期以微转移为主，腹膜瘤结节体积小，密度低，因而如何早期正确诊断腹膜转移一直是临床研究者所关注的课题。术前增强MDCT 预测胃癌腹膜转移有着较高的准确率及特异性，目前已逐渐成为预测胃癌腹膜转移复发首选方法。 腹腔镜探查是诊断胃癌伴腹膜转移最为可靠地方法 这项技术的应用将胃癌腹膜转移的诊断敏感性提高30%~40%，能有效避免避免一些晚期患者接受不必要的剖腹手术, 这也是2014 NCCN 指南新增推荐的B 类证据，目的是为了在亚临床转移时机进行干预治疗，大大降低ECC(+)患者术后腹膜转移的几率。 术中对胃癌浆膜形态的观察能预测腹膜转移也能判断ECC状态 我们对胃癌浆膜类型与ECC 关系的长期研究表明，浆膜类型与ECC 阳性率明显相关。浆膜类型为正常型时，ECC 阳性率为0；反应型时，ECC 阳性率为11.5%；结节型时，ECC 阳性率为25.5%；腱状型时，ECC 阳性率为57.8%；多彩弥漫型时，ECC 阳性率为72.0% ；浆膜受侵面积越高，ECC 阳性率越高。另外特殊类型BorrmanⅣ型胃癌多为弥漫浸润型，病理类型多为印戒细胞癌，其浆膜类型均为腱状型及多彩弥漫型，其腹膜转移发生率达到90%以上，且5 年生存率不足10%，需要予以关注。 腹腔液肿瘤标志物mRNA检测可弥补ECC假阴性结果 我们发现CEA、CK20、肝素酶、多巴脱羧酶(DDC) mRNA 检测是检测腹腔微量癌细胞的最敏感指标。因而我们提出腹膜亚临床转移治疗适应症的建议，ECC(+)、腱状型或多彩弥漫型浆膜或CEA、DDC、HPA 任一阳性可作为腹腔区域性治疗的参考依据。 血清肿瘤标志物检测 在众多肿瘤标志物中, 尚未出现一种国内外公认能准确诊断胃癌腹膜转移的标志物，都由于缺乏多中心大样本的临床试验而至今未能真正应用于临床。目前CA125 在预测胃癌腹膜转移方面的价值逐渐为大家所认识, 瑞金医院报道研究发现血清CA125 有着最高ROC 曲线，术前预测胃癌腹膜转移准确率最高，临床值得推广应用。 其他检测方法 近年一些新技术的出现，如应用5-氨基乙酰丙酸(ALA-PDD)介导的光动力学窄带呈像(NBI)、荧光显像在胃癌腹腔镜探查中应用的研究，ALA-PDD 在体内经一系列酶促作用后能产生有光敏作用的原卟啉, 能在肿瘤细胞线粒体中聚集, 该方法的肿瘤检出率远高于运用传统白光腹腔镜探查, 且无不良反应出现，若联合细胞学及分子标志检测，敏感性接近100%。此技术对进一步提高腹腔镜探查的准确性有着一定临床价值及应用前景, 但仍需进一步研究。 腹膜转移的治疗手段 腹膜转移亚临床阶段是治疗的最佳时机，亚临床转移以防治为主；伴有转移危险因素的进展期胃癌，术中可行腹腔温热或低渗温热灌洗，该方法简单，易于推广，可极大减少ECC 在腹腔内的残留，合并氟尿嘧啶植入剂术中区域性缓释化疗，可降低术后腹膜转移的发生，预后优于单纯手术。 术中温热式温热低渗液腹腔灌洗（EIPL）和术后早期腹腔化疗（EPIC） 有研究表明EIPL对清除ECC有显著疗效，可作为胃癌腹膜转移的预防性治疗手段之一。术后早期残余癌细胞增殖活跃，腹膜表面尚未发生粘连纤维化，此时化疗药可以有效作用于残余癌细胞。对TNM 分期Ⅲ期或Ⅳ期的进展期胃癌患者实施手术切除联合EPIC 后，术后5 年总存活率比单独手术治疗明显提高。 肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗(CRS+HIPEC) 其优势在于通过CRS 降低肉眼可见肿瘤负荷, 同时联合HIPEC进一步杀灭微小转移灶最终最大限度地减少肿瘤细胞数量,改善患者预后。值得注意的是, 并非所有胃癌伴腹膜转移患者适合CRS+HIPEC 治疗, 若患者年龄过大, 一般状况较差不能耐受手术, 或存在除腹膜转移外的其他远处转移, 则暂不考虑CRS+HIPEC治疗。 术前辅助腹腔- 系统化疗(NIPS) NIPS 现常用的方案为5-Fu(IV) ，卡铂(IP) 、多西他赛(IP) 或者S- 1(PO) ，CDDP(IP) 、多西他赛(IP)，有研究发现应用“S-1 + CDDP + 多西他赛”方案后，经组织学验证50% 的患者腹膜转移灶彻底消失，33% 的患者降低了肿瘤分期。另外ACTS-GC 结果显示，S-1 辅助化疗可降低腹膜转移风险31%，是目前防治腹膜转移的优选。 免疫疗法 在正常的腹膜中含有巨噬细胞（CD68+）、T 细胞（CD2+）、NK 细胞和树突状细胞，腹膜的乳斑中免疫细胞比例更大，腹膜的间质细胞可分泌的促炎性介质，促进T 淋巴细胞增殖，巨噬细胞的M1向M2 表型的转化可以抑制腹膜转移。综上所述，腹膜具有一定的抗原提呈和促免疫细胞增殖等免疫活性，这些特征使腹膜可成为肿瘤免疫疗法的一个新靶点。 问题与展望 对于胃癌腹膜转移患者的不同阶段，治疗方法不同，亚临床转移以防治为主，已有临床表现的国内主要采取姑息性治疗措施，目前已有Ⅰ级循证医学证据支持推荐CRS 联合HIPEC治疗控制恶性腹水、结合全身化疗控制胃癌腹膜转移进展，由于缺乏统一的规范及价格方面的原因，该技术在我国的推广还比较困难，亟需深入研究该技术在胃癌腹膜转移中的治疗效果。免疫疗法作为一种新的治疗方式，其前景是光明的，尤其是抗细胞程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体在治疗肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌中的显著疗效，使免疫治疗备受瞩目，其应用前景显示出巨大潜力。
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