|
新型口服降糖药：DPP-4选择性抑制剂 DPP-4抑制剂概况： 肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。其英文名incretin是由intestine、secretion和insulin组合而成。1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。132年被命名为肠促胰素。GLP-1是人类的一种肠促胰素。DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。
在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。免疫组化染色显示，GLP-1产生后很快被DPP-4灭活。 目前基于肠促胰岛激素的研发策略主要有两种：第一种是开发模拟GLP-1作用的药物即GLP-1类似物（这种药物不被DPP-4降解），第二种策略是开发DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1活性的药物。DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用。 目前已进入临床研究的药物主要有西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin）。临床研究显示，这些药物单药治疗均能有效降低糖化血红蛋白。与单用二甲双胍相比，这些药物与二甲双胍联合应用，也能够明显降低糖化血红蛋白的水平。评价基于Incretin的治疗药物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR:、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。
与传统药物的比较： 作为新型的降糖药物，DPP-4抑制剂降低血糖的作用是最受关注的。从目前的两项对照 中得到了非常相似的有效的降糖效果。试验发现DPP-4抑制剂的降糖作用与磺脲类相似， 比二甲双胍效果稍差。一项日本的研究显示DPP-4抑制剂单药治疗有效降低HbA1c1.1%外， 在分别与二甲双胍和吡格列酮联用时仍可使血糖进一步下降。另外，意大利的一项研究表明 DPP-4抑制剂可改善2型糖尿病患者的B细胞功能。经52周治疗后,患者胰岛素分泌率显著 增加,表现为胰岛素分泌量、血糖敏感性和血糖变化率分别增加了17%、40%和32%。同时, 患者0~2小时血糖曲线下面积(AUC0-2h)减小,HbA1c降低。 在糖尿病的治疗当中，患者的依从性和耐受性是非常重要的，而现有的临床上用于治疗2型糖尿病的药物（主要包括磺脲类、双胍类、α－糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮类和胰岛素） 往往存在体重增加、低血糖、胃肠道反应等问题。DPP-4抑制剂在不良反应方面的表现非常 优秀，该药可保持体重不增加，有时甚至可使体重下降。患者不会有服药后体重增加的担心， 更容易接受这种治疗方法，依从性会更好。DPP-4抑制剂虽然能通过GLP-1刺激胰岛素分 泌，但是这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，是种生理性的调节，在血糖回调之后GLP-1 本身也降低，因此并不引起低血糖。现有的所有证据都显示该药耐受性非常好，主要的安全 性指标和安慰剂没有显著区别。 关于对DPP-4抑制剂的担心： 未来的前景： |
|
|
