|
抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征（ACS）治疗的重要组成部分。替罗非班（艾卡特?）作为一种可逆性非肽类血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白IIb/IIIa受体的结合，抑制血小板聚集，从而防止血栓形成，在UA/NSTEMI患者行PCI预防心脏缺血事件的发生中发挥着极其重要的作用。然而，目前国内NSTEMI患者应用替罗非班的力度仍然不是很大。本期《门诊》杂志特别邀请了上海交通大学医学院附属瑞金医院沈卫峰教授，结合GOLD等临床研究为大家解读替罗非班（艾卡特?）的临床应用现状及体会。 《门诊》：在2012年美国ACCF/AHA更新的《不稳定心绞痛与非ST段抬高心肌梗死指南》中提到，对于中高危患者，如初始即行介入治疗，则应采取阿司匹林联合GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的抗血小板治疗策略（证据级别ⅠA）。请您从药物特点谈谈包含GPIS的抗血小板联合治疗方案的优势所在。 沈卫峰教授：目前，冠心病抗血小板治疗常见的三大途径主要包括：阿司匹林、ADP受体拮抗剂和GPⅡb/Ⅲa抑制剂，三种药物的主要作用途径各不相同。阿司匹林作为基石性使用药物，其临床效果和作用毋庸置疑。第一代ADP受体拮抗剂氯吡格雷其主要作用机制在于与血小板的ADP受体结合，进而阻断ADP介导的糖蛋白GP复合物的活化，抑制血小板的聚集。但是临床上由于患者基因的多态性，有部分患者对氯吡格雷存在低反应性，使得传统DAPT治疗抑制率不够。而GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可以直接拮抗血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa受体，使得GPⅡb/Ⅲa不能被激活，从而阻断其与纤维蛋白原相结合，最终抑制血小板的聚集。因此从理论上讲，阿司匹林＋GPIs的双联抗血小板治疗可以更加快速、有效、充分地抑制血小板的聚集，从而提高临床疗效。 临床上治疗任何危重疾病的首要目的是挽救生命，其次是改善患者生存质量。2012年ACCF/AHA发布的UA/NSTEMI指南指出，中高危患者PCI术前静注GPⅡb/Ⅲa抑制剂是ⅠA类推荐，艾卡特?作为首选的血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂（图1），其在减少缺血事件发生、降低患者死亡率，改善患者生存质量的疗效方面的疗效是毋庸置疑的。
《门诊》：2008年发表在Lancet 杂志的On-Time 2研究已证实对于STEMI患者，在使用阿司匹林、肝素和高剂量氯吡格雷的前提下上游给予高剂量替罗非班，能显著减少其术前和术后的ST段移位，提高30天生存率且不增加出血风险。就您多年临床经验，早期使用替罗非班是否对改善患者预后有益？ 沈卫峰教授：首先应明确，发生心肌梗死后越早干预对患者的微循环损伤越小，早期应用替罗非班进行抗血小板治疗能够缩小患者心梗的面积范围。On-Time 2研究中共入选1398例在急救车或转诊中心被确诊为STEMI的患者，首先接受肝素（5000 IU静脉推注） 阿司匹林（500 mg） 氯吡格雷（600 mg负荷剂量）治疗后随机分组。入选研究组的患者先给予高剂量替罗非班（25 μg/kg静脉团注）后进行转诊，期间维持替罗非班静脉滴注（0.15 μg/kg·min维持18 h）；入选对照组的患者则给予安慰剂治疗后进行转诊，在行急诊PCI前应用高剂量替罗非班（25 μg/kg静脉团注）。研究结果证实，转诊前应用替罗非班的患者相比转诊后紧急应用的患者，术后30天内MACE事件和1年内全因死亡相对风险大大降低（图2）。EVEREST研究也显示,PCI患者早期应用（监护室或院前）替罗非班效果优于晚期应用（导管室）。
此外，艾卡特?对于改善心脏微循环血流也有一定的效果。通过客观检测指标如心电图、心脏超声及磁共振等检测手段可以发现，患者心肌显影很好，其病情得到有效的改善，远期预后肯定也是更好的。我们中心研究人员早在上世纪70～80年代已经证明微循环改善对于预后的积极影响。 《门诊》：在On-Time 2研究中受试者均采用了大剂量的替罗非班，首推剂量在25 μg/kg，而国内艾卡特?使用说明书上首推剂量在10 μg/kg，这个剂量在临床使用过程中是否能达到足够的疗效？ 沈卫峰教授：虽然国外指南推荐其剂量是25 μg/kg，但由于中国人的凝血机制要优于外国人，所以中国的临床实践当中，替罗非班的剂量一般是10 μg/kg。此外，中国冠心病合并高血压、糖尿病的患者数量众多，不推荐使用大剂量替罗非班。因此在艾卡特?使用说明书上建议首推剂量10 μg/kg，临床上能够满足大部分患者的需求。 《门诊》：GOLD研究证明，PCI术后MACE风险和治疗期间的血小板抑制率密切相关，NSTE-ACS患者静脉推注艾卡特?，给药3～15分钟即可实现血小板抑制率约94％。且相关研究显示，血小板抑制率与MACE事件发生率具有显著相关性。对于这项研究的观点，请谈谈您的看法。 沈卫峰教授：Steinhubl SR等2001年在Circulation 杂志上发表的GOLD研究（图3）纳入500例行PCI术且计划使用GPIs的患者，在接受抗血小板治疗后的10 min、1 h、8 h和24 h分别测定患者血小板抑制率，并评估不同时间点血小板抑制率与PCI术后7天内MACE事件发生风险之间的关系。研究结果显示，在治疗10 min内血小板抑制率能够达到95％以上，以及治疗8小时后血小板抑制率达到70％以上，都能显著降低PCI术后7天内MACE事件发生风险。
患者进行介入手术时，机体由于应激反应使血液系统处于高凝状态，此时需要强化抑制血小板聚集率。最近我中心接诊一例符合GOLD研究入组标准的典型病例，该患者服用两种抗血小板药物，血小板抑制率为40％～50％。而患者服用替罗非班后，其血小板抑制率达到70％以上，临床症状得到了显著改善，在术后随访中未出现相关的MACE事件。替罗非班在STEMI患者治疗当中所取得的临床获益是毫无疑问的。在NSTEMI患者当中，我认为它是一个“宁过勿少”的问题，NSTEMI患者死亡率较高，其血栓事件发生率也比较高，合理应用替罗非班能够让患者有更多临床获益。 《门诊》：比伐卢定是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂。有研究资料显示，在治疗ACS患者方面，比伐卢定优于肝素，原因在于引起出血的危险性比肝素低。您认为比伐卢定能不能代替肝素 GPI？此外2014 ACC最新研究HEAT-PPCI指出比伐卢定临床疗效和安全性不优于肝素，对此您如何看待？ 沈卫峰教授：综合诸多临床研究资料分析，比伐卢定不能取代替罗非班血小板抑制方面的地位。如果患者应用了比伐卢定以后，血管造影发现无复流现象，在这种情况下冠脉里注射比伐卢定的效果尚待商榷，目前尚无可信度高的临床证据可以验证这种做法的有效性。 2014年ACC会议中，英国的Adeel Shahzad博士报告了HEAT-PPCI的试验结果，该研究比较了急性心肌梗死PCI患者采用肝素与比伐卢定抗凝的临床疗效和安全性。研究结果提示肝素的临床效果显著优于比伐卢定，肝素组心梗复发和支架内血栓发生率更低。最近的ESC/EACT血运重建指南也下调了比伐卢定在直接PCI患者中的推荐等级，不过，我们不能仅仅通过一项研究将比伐卢定的有效性和安全性完全否定，并且这项研究过程已被一些专家质疑。我国的介入医师对国外所有的试验须加以鉴别地学习，吸取其精华，抛弃其某一些片面性的东西，务必要将准确的、科学的临床经验应用到中国的临床实践。患者疾病情况各不相同，医师不结合以往的临床实践经验，仅参考指南是非常盲目的。 《门诊》：替罗非班与肝素或阿司匹林联用时，其最常见的并发症是出血。您认为出血与哪些因素有关？艾卡特?的临床应用前景如何？ 沈卫峰教授：患者出血事件发生率与许多因素有关，其中包括介入手术的路径。早期介入手术多经股动脉路径，因此其出血并发症相对较多，患者术后可能出现血肿。1995年ACCESS研究证实，经桡动脉PCI与经股动脉径路比较，除穿刺成功率略低外，在手术成功率、心脏并发症、器材消耗、透视时间等方面，两者无显著性差异，而血管相关性并发症明显减少。此后，经桡动脉PCI逐渐普及，并成为许多心脏中心PCI的首选路径。2012年我国经桡动脉径路实施介入治疗的患者比例为82.35％，2013年则达到了86.01％，其比例处于上升趋势，进一步的减少了应用替罗非班带来的出血风险，提高了替罗非班临床使用的安全性。此外，实践证明，艾卡特?联合肝素在术前应用的临床效果非常好，可应用于择期PCI手术患者中，而不会增加出血事件。关于替罗非班临床效果的相关研究，我们中心发表过多篇文章，通过和其他专家的讨论，我们计划在修订我国相关指南时进一步肯定对替罗非班的推荐。 艾卡特?在未来抗血栓领域的应用前景会非常广阔，随着临床应用的广泛，医师们对其剂量的掌握越来越合理，手术路径不断优化，其安全性会得到很好的提高，出血的风险会越来越小。 |
|
|
