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存在心肌缺血会使患者出现各种症状，并对未来不良事件具有预测作用。对缺血病变进行血运重建比较重要，是因为这有可能改善患者的临床结果。然而，对不会导致心肌缺血的狭窄病变进行血运重建是无益甚至有害的。因此，应根据心肌缺血证据来决定是否对某个冠状动脉狭窄病变进行血运重建。 冠状动脉造影在确定冠脉狭窄是否存在生理性缺血方面的能力有限。特别是对存在中度狭窄的患者而言，血管造影信息与病变是否存在功能性缺血并不十分相关。这种不确定之处，可能会导致对无功能缺血的病变进行不必要的血运重建，或者对临床显著性病变未能施行血运重建。血流储备分数（FFR）因此得以面世并被证实是一种用来确定冠脉狭窄是否存在功能性缺血的可靠方法。 1993年荷兰的Nico Pijls教授提出了通过压力测定推算冠脉血流的新指标——血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR）。由于涉及不同病变亚组的几项研究都已证实FFR指导的血运重建策略具有临床效益，因此这一治疗策略在最近几年内日益受到欢迎。临床医生普遍对FFR有了一定的了解和操作经验，本文给广大读者介绍一些FFR的最新进展以及未来的研究方向。 一、性别差异对FFR引导PCI术的影响 从历史的角度来看，与男性患者相比，女性患者因CAD接受PCI后出现院内死亡的概率更高，并面临出现不良转归的更大风险。然而，治疗方法的改善已经使这类性别相关差异得以缩小，最近进行的几项研究表明女性和男性的PCI术后转归类似。韩国Hyun-Sook Kim教授针对性别差异做了一项FAME试验的亚组研究，旨在评价性别差异对FFR引导的PCI术的影响和FFR引导PCI所带来的收益。FAME研究证实，FFR引导的PCI与血管造影术引导法相比可改善患者临床转归并节省治疗费用，但目前尚未在女性和男性患者中对FFR引导的PCI所起到的作用进行过比较评价。 本研究对从FAME研究中被随机分配接受血管造影术或FFR引导的PCI术的744例男性和261例女性多支血管冠心病患者所得出的两年数据进行了分析。虽然女性患者的年龄比男性患者大并具有明显更高的高血压患病率，但两年时两组患者的主要心脏不良事件发生率（20.3％ vs. 20.2％，P ＝0.923）及具体事件构成情况没有差异。女性的FFR值显著高于男性（0.75±0.18 vs. 0.71±0.17，P ＝0.001），功能性缺血病变（FFR≤0.80）在女性中的比率低于男性；狭窄率50％～70％的病变在女性和男性中的比例分别为21.1％和39.5％（P ＜0.001），狭窄率70％～90％的病变在女性和男性中的比例分别为71.9％和82.0％（P ＝0.019）。由FFR引导PCI后所造成的包括死亡、心肌梗死和血运重建在内的相对风险降低，且在男性和女性中相差不大。 本研究对从FAME研究中被随机分配接受血管造影术或FFR引导的PCI术的744例男性和261例女性多支血管冠心病患者所得出的两年数据进行了分析。虽然女性患者的年龄比男性患者大并具有明显更高的高血压患病率，但两年时两组患者的主要心脏不良事件发生率（20.3％ vs. 20.2％，P ＝0.923）及具体事件构成情况没有差异。女性的FFR值显著高于男性（0.75±0.18 vs. 0.71±0.17，P ＝0.001），功能性缺血病变（FFR≤0.80）在女性中的比率低于男性；狭窄率50％～70％的病变在女性和男性中的比例分别为21.1％和39.5％（P ＜0.001），狭窄率70％～90％的病变在女性和男性中的比例分别为71.9％和82.0％（P ＝0.019）。由FFR引导PCI后所造成的包括死亡、心肌梗死和血运重建在内的相对风险降低，且在男性和女性中相差不大。 由于这是一项事后亚组分析，并且每个亚组的患者人数低于达到显著性统计学差异，因此在判读这些结果时需要谨慎。然而，对于任何转归变量，FFR引导法在各个亚组中表现出的优点没有差别（P 值均＞0.05）。研究表明不论患者性别如何，FFR引导治疗在减少多支血管PCI术后的临床不良事件发生率方面均优于血管造影引导治疗。 本研究的临床意义比较重要。由于女性患者似乎对某个特定狭窄程度具有更高的FFR值，因此在进行PCI术之前测定女性患者的FFR可能对确认血液动力学显著性具有更为明显的相关性。总之，与男性患者相比，血管造影术检出的具有类似严重程度的病变在女性患者中不太可能引起局部缺血；FFR引导的PCI策略对女性患者多支血管病变的治疗效果与男性患者相同。 二、不需诱导充血的新颖生理学指数 一种不需诱导充血的新型生理学指数iFR现已面世并在ADVISE（使用腺苷血管舒张药进行独立性狭窄评价）研究中进行过测试。iFR是近期提出的评估冠脉狭窄严重程度的无需最大充血的指标，基本前提是在心动周期中舒张期的一个特定阶段（“wave-free period”），静息时的微循环阻力相当于最大充血状态，iFR不需给腺苷，试图得出类似FFR的测量值，目的是为了增加导管室生理学评估的应用。 ADVISE研究对157个狭窄病变在此期间得出的远端－近端压力比（也叫做iFR）与FFR进行了比较。在该研究中，iFR与FFR数值有高度相关性（r＝0.9，P ＜0.001，图1）并具有很高的诊断准确性，FFR＜0.80时，AUC为93％，iFR值≤0.83的诊断准确率与目前常用的≤0.80的FFR临界值相当，特异性91％，敏感性85％，NPV 85％，PPV 91％。
iFR这一新颖概念具有很大吸引力，其原因在于它可更快速、更简单地对冠状动脉疾病进行有创生理学评估。然而，此概念仍有待于进一步验证。ADVISE 研究者将WFP定义为：从进入舒张期25％开始，舒张期结束前5毫秒停止。图2显示了一个真实患者的两张典型心动周期图，左图为静息状态，右图为输注腺苷时的最大充血状态，通过一条压敏导丝来测量主动脉压和冠脉远端的压力。右边舒张期图（最大充血）显示，血管最大充血时，血压急剧下降，表明这个时期（WFP）的冠脉阻力并不是最小且输注扩张血管的药物后会继续降低。这意味着iFR的诊断准确性会随着血管最大充血而提高。
VERIFY研究旨在比较血流储备分数（FFR）和iFR用于冠心病患者的效果并确定iFR是否不需进行充血诱导，在转诊接受PCI的206例连续患者中开展了一项前瞻性、跨国多中心研究并对500份已存档的压力记录进行了一次回顾性分析。主动脉压和远端冠脉压力分别在患者处于静息状态和以140μg·kg－1·min－1的速度静脉输注腺苷时重复测定。与≤0.80的FFR临界值相比，iFR值≤0.80的诊断准确率在所有被研究血管中为60％（95％CI ：53％～67％），在FFR值为0.60～0.90的那些患者中为51％（95％CI ：43％～59％）。iFR明显受到了充血诱导的影响：静息iFR的平均值±SD是0.82±0.16，而充血状态下则为0.64±0.18（P ＜0.001）。接收器操作特性分析证实iFR的诊断准确率与静息Pd/Pa和跨狭窄压力梯度相近，但明显不如充血iFR，对回顾性数据集所进行的分析得出了类似的结果。iFR与FFR的相关性很弱，而且会受到充血诱导的影响。 Vocano公司认为先前的临床研究有局限性：1. 该研究并非是头对头研究，且不是由独立的核心实验室验证数据；2. 没有排除潜在的伪波形，漂移或不充分的基线记录；3. 入组患者数量有限；4. 先前的研究中不是所有iFR都用Vocano专有的运算法则来计算。2012年TCT大会上公布了RESOLVE（多中心核心实验室分析比较iFR和FFR在冠心病患者中的应用）研究，该研究由心血管研究基金会的一个研究员发起，Volcano公司提供资金赞助和专有的iFR运算法则给CRF核心实验室，但是Volcano不参与临床研究设计，分析或结果解读，建立了由独立研究者组成的协作小组。基于大规模的、核心实验室来分析iFR，静息Pd/Pa和FFR之间的诊断一致性。RESOLVE研究的主要临床终点是明确iFR界值在预测缺血vs.非缺血FFR（0.80）已有≥90％的准确性，例如PPV和NPV准确率≥0.9并且要评估多少比例的患者会落入这些界值内。2012年TCT大会上RESOLVE研究结果正式发表：iFR及Pd/Pa都和FFR有一定的相关性，准确性分别为R2＝0.66和R2＝0.68。PPV和NPV准确率≥90％时，iFR患者百分比为56.9％，Pd/Pa为43.1％；PPV和NPV准确率≥95％时，iFR患者百分比只有26.5％，Pd/Pa为33.3％。但还需要有严格方法的前瞻性研究来验证这些结果。 Nils P. Johnson教授2013年进行了iFR是否近似于FFR的独立研究，旨在调研使用近似血流储备分数（FFR）的iFR的临床性能和理论依据。研究收集了1129例患者的观测数据，其中包括120例得出压力－流量综合数据的患者。另外，进行了1000次蒙特卡洛模拟。临床数据表明iFR比FFR平均高±0.09，相符限是±0.17。患者的舒张期静息阻力是平均充血阻力的2.5±1.0倍。在不使用波动力学特征的情况下，标准的压力－流量生理学指标同样可以解释临床观测数据，相应的决定系数＞0.9。从模拟结果和患者临床观测数据来看，iFR相对于FFR的分散度几乎完全相同，这可以证实设定的模型是正确的。独立研究得出结论：舒张期静息心肌阻力并不等于平均充血阻力，这与使用iFR的最基本条件相抵触。与对整个心动周期取平均值得出的静息状态下相对远端压力（静息Pd/Pa）相比，iFR不具有诊断优势，iFR并不能提供更高的诊断准确率。故iFR与FFR相符性很低，iFR不能独立于最大充血，iFR不推荐用于临床决策。 三、使用CT扫描对血流储备分数进行无创评估 近期取得的CT技术进展使人们可以通过除解剖信息之外的几种新颖方法来评估冠脉狭窄是否存在功能缺血。其中的一种方法是将计算机流体动力学技术应用于冠状动脉CT血管造影（CCTA）图像。 借助这项技术，FFR可在不进行任何有创手术和充血诱导的情况下使用源自常规CCTA的图像进行计算（基于CT的FFR计算值；FFRCT）（图3）。DISCOVER-FLOW（对无创血流储备分数检出的缺血诱导性狭窄进行诊断）研究是一项前瞻性多中心临床试验，旨在评估FFRCT在预测狭窄病变是否存在功能缺血方面的诊断性能)。该研究连续入选了103例患者（159条血管），他们均在一条主要心外膜冠状动脉内存在狭窄病变并通过64排或更多行螺旋CT扫描仪得出符合诊断质量的CT图像；同时对CCTA（狭窄率≥50％）和FFRCT的诊断准确度进行了比较。在对每条血管进行分析时，FFRCT的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为84.3％、87.9％、82.2％、73.9％和92.2％；CCTA的对应数值分别为58.5％、91.4％、39.6％、46.5％和88.9％（图4）。该研究表明根据，CCTA得出的无创FFR值（FFRCT）在检出和排除缺血诱导性冠脉病变方面具有较高的诊断性能，将这项新颖技术应用于临床实践有可能会减少不必要的有创手术。而且，将虚拟介入与此项技术相结合有助于在进行有创手术之前确定对复杂病变的治疗策略。虽然DISCOVER-FLOW研究提出的概念和所得出的结果非常令人鼓舞，但仍需在更大患者群体中进行多项后续研究以验证这项新颖技术的临床效用。一项名为“通过解剖计算机断层血管造影测定血流储备分数”的更大规模多中心临床试验现已完成患者入选并即将得出结果。
另外一个入组了252个稳定性心脏病患者的研究，对比CTA、冠脉造影、FFR和FFRCT，标准是FFR或FFRCT≤0.80，CTA和冠脉造影狭窄≥50％，FFRCT结合CTA的准确性是73％，敏感性90％，特异性54％，PPV 67％，NPV84％。研究结果显示，FFRCT提高了单独使用CTA的诊断准确性，但结果没有达到预期的水平。 在NX T研究中，在254个冠心病患者中对比CTA，FFRCT和冠脉造影，标准同上。FFRCT的under ROC（ 9 5 ％ CI ）是0.90（0.87～0.94） 对比CTA0.81（0.76～0.87），P＝0.0008。FFRCT按患者诊断的敏感性为86%，侵入性血管造影为91%，CT血管造影为94%。FFRCT的阴性预测值为92%，侵入性血管造影为93%，CT血管造影为92%。敏感性和阴性预测值的组间差异不显著。FFRCT可以提高CTA的特异性。不过这个研究没有FFR的数值进行对照。总体来说，FFRCT比CTA准确性和特异性高，可以作为判断冠脉缺血的无创检查的选择之一，不过还需要缩短检查时间，进一步提高相对于FFR的准确性。 四、合并前降支或回旋支狭窄的左主干病变的评估 对于左主干病变，不少研究显示与造影相比，FFR可以更好地区别缺血和不缺血的病变。但是在前降支或回旋支也存在病变的情况下，压力导丝放置在不存在病变的血管测量FFR数值，评估左主干，是否受另外一只血管狭窄的影响呢？Yong医生做了相关研究，他在动物实验中使用球囊人为造成左主干狭窄，测量出真实的FFR数值FFRtrue，再用球囊在前降支或回旋支造成狭窄，测出狭窄血管的FFR数值FFRepicardial，和没有狭窄血管的FFR数值FFRapp（图5）。
他的研究发现，左主干下游血管存在狭窄时，FFRapp会高于FFRtrue，P＜0.001，也就是说下游血管存在狭窄时，在正常血管测量的FFR数值会低估左主干病变。如果下游血管病变狭窄越严重，或者越靠近端，影响越大。同时，FFRapp＞0.80，FFRepicardial＞0.50时，100％的FFRtrue≥0.75；FFRapp＞0.80，FFRepicardial＜0.50时，17.9％的FFRtrue＜0.75（图6）。这个结果对于临床工作可以提供参考。
五、结 论 血流储备分数现已成为确定冠脉狭窄是否存在功能缺血的金标准，是导管室内的一种必备工具，可在几乎所有择期血管造影术中辅助做出是否进行血运重建的决定。FFR尤其支持功能性完全血运重建的方式（即：对缺血病变置入支架并对非缺血病变进行药物治疗）。新型充血扩张剂以及不涉及充血诱导的新颖生理学指数将减少使用FFR的障碍并拓展其临床应用。此外，对冠脉狭窄是否存在功能缺血进行无创评估（如：基于CT的FFR计算值）有助于在进行有创医疗术前对CAD患者的介入治疗策略进行优化。 参 考 文 献 [1] Ho-Jun Jang, Safety and efficacy of a novel hyperaemic agent,intracoronary nicorandil, for invasive physiological assessments in the cardiac catheterization laboratory, European Heart Journal (2013) 34, 2055–2062 [2] Aditya Prasad, Use of Regadenoson for Measurement of Fractional Flow Reserve, Catheterization and Cardiovascular Interventions 00:00–00(2013) [3] Nico H. J. Pijls, MD, PHD, Functional Measurement of Coronary Stenosis, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 59, No. 12,2012, doi:10.1016/j.jacc.2011.09.077 [4] Jeong-Eun Kim, MD and Bon-Kwon Koo, MD, Fractional Flow Reserve: The Past, Present and Future, http://dx./10.4070/kcj.2012.42.7.441, Print ISSN 1738-5520 · On-line ISSN 1738-5555 [5] Hyun-Sook Kim, MD, The Impact of Sex Differences on Fractional Flow Reserve–Guided PCI, JACC: CARDIOVASCULAR INTERVENTIONS,VOL.5, NO.10,2012, ISSN 1936-9798 |
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