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一：β受体阻滞剂 英国药学家James Black于1962年研制成功第一个有效的β受体阻滞剂。 1978年世界卫生组织将β受体阻滞剂列为高血压治疗的一线药物，随后各国高血压防治指南均将该药物列为降压一线药物。从此小β一家人一夜暴富从此过上了奢靡的资本主义生活。 1988年James Black因此荣获诺贝尔生理医学奖，获奖词如下：「β受体阻滞剂是自从200年前发现洋地黄以来药物防治心脏疾病历史上的最伟大突破！」——名利双收！ 但是，快乐的日子总是短暂的，转眼到了2005年，Lindholm在研究阿替洛尔治疗高血压的研究中发现，其导致脑卒中的相对危险较其他降压药组高16%。 16%！！！我靠，看到这个数字，2006年英国高血压指南毫不留情的将β受体阻滞剂从一线地位撤出。不仅如此还将其从一线药物一路降为四线药物，啧啧，好狠心呀有木有？ 但是，欧洲指南和咱中国指南好像啥也没发生一样，肩并肩手拉手依然坚持将β受体阻滞剂列为5类基础降压药物之一。 二：使用现状 β受体阻滞剂在高收入国家中的使用率最高（40.0%），在低收入国家中的使用率最低（9.7%），使用率下降的幅度与国家经济水平下降的程度基本一致。和其他二级预防用药有所不同，β受体阻滞剂的使用率在不同经济水平的国家之间、国家内部不同个体之间的变异度都很大，分别为59.8%和41.2%，表明β受体阻滞剂的使用受到较多因素影响。 中国作为中低收入国家，在已诊断冠心病的2407例中国患者中，β受体阻滞剂的使用率仅为6.8%，而欧洲和北美地区患者β受体阻滞剂的使用率达到45.4%，之间的差距巨大。 诚然，经济水平是重要因素，但发达国家患者使用β受体阻滞剂的比例也并不高，是否有其他因素也影响β受体阻滞剂的使用？ 三：认识误区—————— ①COPD不是β受体阻滞剂的禁忌 2011年，科克伦（Cochrane）数据库发表了心脏选择性β受体阻滞剂对COPD患者呼吸功能影响的临床研究荟萃分析，该研究入选了1966-2001年间评估心脏选择性β阻滞剂对肺功能和呼吸道症状影响的22项随机双盲对照研究。 荟萃分析结果表明，心脏选择性β受体阻滞剂不影响COPD患者的肺功能和呼吸道症状，也不影响β2受体激动剂的反应性，提示心脏选择性β受体阻滞剂不影响COPD患者的气道功能，也不加重COPD。 2009年中国《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》指出，除非有严重的反应性气道疾病，对其他绝大多数心血管疾病患者，β受体阻滞剂治疗的利大于弊。2011年发表的《COPD诊断、处理和预防全球策略》亦推荐，对心血管疾病合并COPD患者的治疗应按照各自指南进行，如果有 β1受体阻滞剂的应用指征，则其益处高于治疗带来的潜在风险。然而，在临床中应用时仍有几点是需要注意的。 ①选用正确的药物种类 建议选用无内在拟交感活性、对β1受体选择性较高或兼有α受体阻滞扩血管作用的β受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。 ②正确把握药物的应用时机 由于短期应用β受体阻滞剂有升高FEV1的潜在风险，因此对于病情不稳定的患者尤其是COPD急性发作期患者，应充分权衡其利弊。 ③遵循用药原则，严密监测 β受体阻滞剂的应用应注意遵循小剂量起始、缓慢加量的原则，并严密监测血压、心率及呼吸系统症状的变化，及时调整用量。 ②合并糖尿病：科学选择，并非绝对禁忌 由于一些β受体阻滞剂对糖、脂代谢有不利影响，理论上该类药物可能不是合并糖尿病的高血压或代谢综合征患者的最佳选择，这也导致目前该药在糖尿病患者中未得到充分利用。但事实上，糖尿病并不是β受体阻滞剂的禁忌证，主要考虑到以下原因。 一方面，合并糖尿病的高血压患者发生心血管病事件的风险显著增加，β受体阻滞剂对减少缺血事件、改善心功能的作用极其显著，使得使用该类药物的益处明显超过风险。 另一方面，与糖、脂代谢密切相关的受体为β2受体，故药物对β1受体的选择性越高，对糖、脂代谢影响越小。因此，仅作用于β1受体的阻滞剂或兼有阻滞α受体的β受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛等），可减少或避免对糖脂代谢的不利影响。基于此，2009年我国专家在关于β受体阻滞剂应用共识中指出，选择性β1受体阻滞剂和兼有α受体阻断作用的β受体阻滞剂可以较安全、有效地应用于合并糖尿病的高血压患者，而对代谢综合征和易患糖尿病且无心衰、心肌梗死或快速性心律失常的高血压患者，不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗的药物选择。 当然，由于大剂量β1受体阻滞剂也有部分β2受体阻断作用，故在无心衰、心肌梗死的合并糖尿病的高血压患者中，应避免大剂量β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂单独联合应用，以减少出现糖脂代谢紊乱的可能。 ③β受体阻滞剂与PAD 医生不愿对外周动脉疾病（PAD）患者处方β受体阻滞剂，原因是据称在血管β2受体被阻断后α1受体介导的缩血管作用相对增强，从而会加重肢体缺血。但该说法从未得到证实。 拉达克（Radack）汇总分析11项研究发现，β受体阻滞剂不会损害轻~中度PAD患者的步行能力。另一项前瞻性临床研究纳入128例有间歇性跛行症状的高血压患者，随机分组以奈比洛尔或美托洛尔缓释片48周后，两组患者的踝臂指数均显著改善、绝对步行距离显著增加，两组的治疗效益无显著差异。 上述结果表明，PAD患者可长期耐受β受体阻滞剂。 ④β受体阻滞剂与性功能障碍 许多医师和患者都认为性功能障碍是β受体阻滞剂的常见副作用，但这种观点缺乏证据。实际情况是： ①无论是否用药，性功能障碍都是心血管病患者的常见症状； ②性功能障碍常与心理因素有关； ③ β1受体阻滞剂引起性功能障碍的可能性不高于任何其他类降压药。多项随机对照研究显示，患者在不知道所服药物为β受体阻滞剂时，性功能障碍的发生率为3%~8%；在被告知药物为β受体阻滞剂后，性功能障碍发生率为13%~16%；在被告知所服用药物为β受体阻滞剂且该药有这种副作用后，性功能障碍发生率为31%~32%（P＜0.01）。对于这些性功能障碍患者，安慰剂与西地那非的疗效相同，强烈提示症状主要源自心理因素。 2013 年 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension指出与传统降压药相比新型降压药物ARBs、ACEI、CCB、β受体阻滞剂对于「性功能障碍」无害甚至有益。 四：使用误区—————— ①长期小剂量应用 患者在使用β受体阻滞剂后的很长一段时间内过于谨慎、用药剂量太小。 这正是我们在应用β受体阻滞剂时最多见的误区之一，即对很多患者只是象征性地予以小剂量而不是逐步调至目标剂量或最大耐受剂量，以致很多患者没有得到较好的疗效。 心衰在发生发展的过程中始终存在着交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）的过度激活，心肌β受体发生下调和功能受损。β受体阻滞剂的应用可以阻断神经内分泌的过度激活，恢复β1受体正常功能，并使其上调。多项研究表明，长期应用β受体阻滞剂可改善心功能，提高LVEF，降低心室肌重量和容量，改善心室形状，延缓甚至逆转心肌重构，降低死亡率。这是由于β受体阻滞剂发挥改善内源性心肌功能的“生物学效应”，这种有益的生物学效应与其急性药理作用截然不同。 值得注意的是，β受体阻滞剂治疗心衰的有益作用是与剂量呈正相关的，要达到事先设定的目标剂量，即在既往临床试验中所采取、达到并证实的有效剂量。以往有种观点认为我国人群对β受体阻滞剂的耐受剂量较欧洲人小，近年来我国的临床研究显示，国人对β受体阻滞剂的最大耐受剂量与欧洲人相似。 应对办法：力求达到最大耐受剂量 β受体阻滞剂的起始剂量宜小，一般为目标剂量的1/8，每隔2~4周调整剂量。 当然，不同的患者对β受体阻滞剂的耐受是有个体差异的，对于那些不能达到目标剂量的心衰患者应努力达到最大耐受剂量。 那么，我们如何来断定患者的最大耐受剂量呢？临床上可以使用“心率”这个国际公认的心脏β受体阻滞剂的指标作为参考。将清晨静息心率控制在55~60次/分的β受体阻滞剂剂量是最佳的最大耐受剂量。 少数患者心率尚未达标而血压较低，则可考虑减少利尿剂的使用剂量，除非患者有明显体液潴留。 我们的经验表明，对那些不能达到β受体阻滞剂目标剂量的心衰患者，尽可能地达到其最大耐受剂量可以有效的改善心功能。 ②突然停用 对心衰患者应用β受体阻滞剂的第二个误区是突然停用这类药物，这是不恰当的。 有的医生由于缺乏应用β受体阻滞剂的实践经验，一旦发生患者血压下降、心率减慢或心衰加重，不详细询问其原因便断然停用β受体阻滞剂。也有的医生觉得患者心功能恢复好了，便嘱患者停用。 笔者曾经收治一例心衰患者，经治疗心功能恢复正常，当地医生让他停用了β受体阻滞剂，一周后他因室性心动过速送当地医院抢救，所幸抢救及时，未铸成大错。此后患者每次调整药物均要电话询问。 对于长期应用β受体阻滞剂的心衰患者，尤其是应用大剂量时切记不能贸然停药，以免引起严重反跳。 应对办法：严密观察下继续应用 有些患者在开始应用β受体阻滞剂或在剂量递增时可能会出现不同程度的心率减慢、血压下降或周身乏力等症状，这是药物本身对心血管系统的作用。 只要清晨静息心率>55次，收缩压>90 mmHg，可以在严密观察下继续应用。随着时间的推移，绝大部分患者会逐渐耐受。心功能也会渐渐好转。 对于某种诱发因素（例如感染等）导致患者心功能恶化，应首先去除诱发因素，而不是停用β受体阻滞剂。 ③指征把握不当 第三个误区是没有很好地掌握β受体阻滞剂应用的指征。我们在处方这类药物时首先要掌握其适应证和禁忌证。 对于心衰患者要病情相对稳定（即不需静脉应用正性肌力药物并达干重）才开始应用，并仔细观察有无不良反应，缓慢（2~4周）递增剂量。 禁忌证则是支气管哮喘、明显心动过缓（HR<60次/分）和二度及以上房室传导阻滞（置入起搏器后再应用）。 对于那些有水肿或血压偏低的患者只是暂时不宜应用，纠正后仍要应用。 正确掌握β受体阻滞剂的适应证及禁忌证至关重要。否则，我们不但没有很好地治疗患者，也给自己在患者的诊疗过程中设置了障碍，丧失了信心。 应对办法：掌握适应证和禁忌证 诚然，β受体阻滞剂是一类特殊的药物，在心血管治疗领域适应证非常广泛。 对于不同疾病和不同患者，β受体阻滞剂的初始剂量和目标剂量都不尽相同。而且，β受体阻滞剂还存在着较显著的个体差异，心衰患者中情况尤其如此。 这些情况的存在就需要我们广大的临床医生在牢记β受体阻滞剂适应证和禁忌证的前提下，用心地多多实践，积累丰富经验，更好地应用好这类药物。 ④中、重度心衰患者不予应用 第四个误区是过分担心β受体阻滞剂的负性肌力作用而对中、重度心衰患者不予应用。这种担心是没有道理的。 β受体阻滞剂虽有负性肌力作用，但只要应用得当，这种负性肌力作用仅在给药的初期会表现出来或不显现，为了避免这种副作用我们建议初始的剂量要很少，并告知患者可能会出现的问题。如果有相关不适，及时就诊。 在对β受体阻滞剂进行剂量调整时要测量患者的血压、心率及有无体液潴留等项目。有的患者对剂量的倍增是不能耐受的，而如果只增加50%的剂量（例如原来的美托洛尔25 mg bid增至37.5 mg bid，比索洛尔5 mg qd增至7.5 mg qd）便可耐受，以后再进行缓慢上调。 应对办法：尽量对所有心衰患者应用 近年来的临床实践证明，对于中、重度心衰患者长期应用β受体阻滞剂同样能改善心功能，增加LVEF，降低心肌耗氧，改善心肌缺血，降低住院率和死亡率。另外还要强调的是，心衰患者有较高的猝死率，而β受体阻滞剂可有效地减少心衰患者的猝死，已有多项研究证明了这一点。 所以，我们的临床医生有责任对所有的心衰患者尽可能应用（除非有禁忌证）β受体阻滞剂这个有力的武器。 |
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