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高血压形成的机制主要包括了容量负荷机制、肾素血管紧张素醛固酮机制以及交感神经机制。高血压患者的血压增高常是多机制产生，但常以一个主导机制。交感神经兴奋机制在临床表型上是以心率增快为主要特征的。荟萃分析就表明，心率与血压密切相关，收缩压和舒张压随着心率增快而逐渐升高。早在1997年，Palatini的3项研究致显示，心率较快的患者较心率正常者的收缩压和舒张压均显著升高，再次证实了心率增快与高血压之间的关系。 一、β受体阻滞剂在高血压治疗中主要争议 β受体阻滞剂在高血压治疗中的主要争议包括：1. β受体阻滞剂后引起的心率减慢。2. 长期使用对糖、脂代谢影响的质疑。3. 不利于脑卒中的预防和治疗。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布的《成人高血压治疗指南》的更新版提出“β受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物”，更是激起大家对β受体阻滞剂的关注和讨论。该如何看待β受体阻滞剂的应用？什么样的高血压患者适用于β受体阻滞剂的治疗？高血压患者使用β受体阻滞剂有哪些标记特征？ 二、心率增快是交感神经激活的重要标记 心率增快是高血压等心血管疾病的外在表现，其本质上反映了交感神经的过度激活。除心率变化外，交感神经过度激活还可表现为呼吸加快、血压升高、血糖升高、多汗、瞳孔扩大、眩晕和灼性神经痛等。由于心率相对于上述变化更易于被观测和察觉，所以心率被视为评价交感神经活性的有效标志。 交感神经过度激活在高血压病程中发挥了重要作用。1945年，著名学者Levy在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表研究指出，心率增快与高血压发病率升高有关。1998年，Mangieri等的研究显示，即使在有高血压家族史而尚未发生高血压的人群中也存在基础去甲肾上腺素（NE）水平升高的现象，反映了高血压患者早期即有交感神经的激活。无独有偶，另一项试验对1例血压正常者和1例高血压患者进行肌肉交感神经活性和NE释放测试后也证实，高血压患者交感神经活性显著升高。新近研究证实，心率增快是交感神经过度激活的特征是早期原发性高血压的重要致病因素，且交感神经系统先于RAAS被激活。交感神经过度激活除了使血压增高外还会对高血压患者的预后带来不良影响。2012年ASH会上发表的VALUE研究亚组分析表明，基线心率增加10次／分，主要终点（心脏病发病或死亡）风险显著升高22％。 三、心率过快的高血压患者有不良的预后 心率增快是交感神经过度激活导致血压升高是一个慢性过程，不容易引起患者的重视。然而，交感神经过度激活造成的某些危害却呈急性表现，起病急骤且凶险，严重威胁高血压患者的生命与健康。 众所周知，血压呈现昼夜节律，白天较高，到深夜降至最低水平。清晨，随着由睡眠转为清醒并开始活动，血压从低水平急剧上升，这一血压晨峰现象的发生机制与神经体液因素有关，尤其与交感神经激活有关。健康人清醒并开始活动后交感神经活性迅速增强，血浆中儿茶酚胺等缩血管物质水平显著升高，促使心率增快、心搏量加大、心输出量增加。在已经存在阻力小动脉重构和血管收缩反应性增强的高血压患者中，交感神经活性的迅速增强可引起周围血管阻力显著升高，导致较多高血压患者晨起血压急剧升高。 心率增快易导致心脏电活动不稳定，产生中枢性致心律失常作用，降低室颤阈值，从而诱发快速性心律失常甚至猝死等临床表现。国内学者的研究也证实，当交感神经过度激活时，无论有无器质性心脏病，都会出现快速性心律失常（窦速、房颤、房速等），加之存在电不稳定性，易发生室速、室颤甚至猝死。猝死的危害不言而喻，心源性猝死作为猝死的重要组成部分，也是心脏疾病导致死亡的主要原因（63.4％）。而高血压或左室肥厚的恶性心律失常，与交感神经过度激活可能有关。 四、适用于β受体阻滞剂的主要人群 适用于β受体阻滞剂的主要人群有以下几类：1. 年轻高血压患者；2. 冠心病的高血压患者；3. 心力衰竭的高血压患者。这三类人群心率的控制是非常重要的。因为这些人群需要更有效地降低交感活性，在降低交感活性方面心率的控制是重要的环节。而在控制心率方面β受体阻断剂应首当其冲。β受体阻断剂能选择性地与β肾上腺素受体结合，从而阻断儿茶酚胺对β受体的激动作用。肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，从而发挥其抗交感作用。 β受体阻断剂通过拮抗交感神经活性来发挥降压作用，其主要机制涉及降低心排血量、减少肾素分泌、抑制RAAS，以及改善压力感受器的血压调节功能等。β受体阻断剂还能通过抑制交感神经活性来减少Ca2 、Na 的内流和K 的外流，这种广泛的离子通道作用使之兼具三大类抗心律失常药物（Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类）的特点。亲脂性的β受体阻断剂透过血脑屏障进入中枢后还能阻断中枢β受体，产生的中枢介导性保护作用能进一步降低交感神经张力，降低血浆中去甲肾上腺素水平，增加心脏迷走神经兴奋性，从而发挥中枢性抗心律失常作用。此外，β受体阻断剂还具有减轻心脏负荷、改善心肌重构和改善左室功能、逆转左室肥厚等功效，使该类药物的心血管保护作用更全面。 五、β受体阻断剂在不同高血压患者中治疗的流程和路径 临床上常用的β受体阻断剂种类繁多，剂型、药理特性与效果不尽相同，优化选择β受体阻断剂是进一步实现疗效的关键。目前应用最广的β受体阻滞剂有三类：①比索洛尔，其为水脂双溶。比索洛尔半衰期为10～12小时，谷峰比值为78％，每日给药1次，可有效控制24小时的血压，尤其是清晨的血压高峰。比索洛尔通过肝肾双通道代谢，轻中度的肝肾功能障碍不需调整剂量，对于肝酶介导的药物相互作用对比索洛尔的影响也相对较小。比索洛尔的个体间血药浓度差异较小。②美托洛尔，美托洛尔为中度脂溶性药物，它没有内在拟交感活性（ISA），口服后几乎被完全吸收，大部分在肝脏代谢。其个体间血药浓度差异较大，约10％的美托洛尔以原型的形式通过肾脏代谢掉。美托洛尔的血浆半衰期为3～4小时。该药物有两种剂型：平片（酒石酸美托洛尔）和缓释片（琥珀酸美托洛尔）。缓释片的血药浓度在24小时内相对平稳，可每日1次服用。③卡维地洛，是β受体非选择性的药物，但它同时阻滞α1受体，产生周围血管扩张作用。它为亲脂性药物，通过肝脏进行代谢，代谢产物有生物活 1. β受体阻滞剂在一般人群中多用于年轻、心率偏快以及交感神经偏高的高血压患者，在没有明显的糖脂代谢异常者优先推荐适用β受体阻断剂（流程一）。
2. 高血压合并冠心病的患者（流程二）
β受体阻滞剂是冠心病治疗的基础用药，对于高血压合并冠心病的患者应优选β受体阻滞剂治疗，在控制血压的同时治疗冠心病。β受体阻滞剂应用时不但要注意将血压控制在目标范围（＜130／80 mm Hg），也应将心率控制在50～60次／分。 3. 高血压合并心力衰竭的患者应当如何使用β受体阻滞剂（流程三）
对于高血压合并心力衰竭的患者，大型临床试验结果表明，对于伴临床心衰或LVEF降低的患者，ACEI或ARB、醛固酮受体阻滞剂和β受体阻滞剂等药的治疗均对患者的长期临床结局有益，即可降低病死率和改善预后。β受体阻滞剂加ACEI或ARB可发挥协同的有益作用，称之为优化的组合。此种组合既为抗心衰治疗所必须，又可发挥良好的降压作用。RAAS阻滞剂和β受体阻滞剂均应从极小剂量起始，且应缓慢地增加剂量，直至达到抗心衰治疗所需要的目标剂量或最大耐受剂量。此种最终应用的剂量往往会显著地高于高血压治疗中的剂量，这在一系列的心衰临床试验中已得到证实。 使用β受体阻滞剂的主要目标是控制增高的循环以及组织的交感活性，临床标记就是心率的有效控制以及血压波动的有效改善。使用β受体阻滞剂的优势能使交感神经长期处于被抑制状态，减少交感神经活性波动，从而更有益于避免交感神经过度激活导致的“血压晨峰”及猝死的发生。 六、小 结 综上所述，交感神经过度激活是高血压发生与恶化的关键环节，与血压升高相同，心率增快作为高血压患者常见的临床表现之一，也应受到高度重视。β受体阻断剂通过抑制交感神经的过度激活来发挥降压和控制心率的双重作用，经过优化药物选择，新剂型的β受体阻断剂能更充分、有效地体现β受体阻断剂的疗效，从而使高血压患者获益更多。 参考文献 [1] 中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南（2010）[J].中国医学前沿杂志（电子版）, 2011, 3(5)：42-93． |
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