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高敏肌钙蛋白是未来的发展趋势 High Sensitivity Troponins Are the Way of the Future Christian Mueller 瑞士巴塞尔大学医院 Christian Mueller 瑞士巴塞尔大学医院心内科主任，研究领域为急重症心血管疾病，如急性心肌梗死等。 hs-cTn诊断心肌梗死更早、更准确 目前越来越多表现为胸痛的患者在急诊室中使用高灵敏度心肌肌钙蛋白（hs-cTn）检测。是否使用hs-cTn检测可关注3个问题：①早期诊断急性心肌梗死（AMI）；②检测小MI；③3小时内排除AMI。对上述任何一个问题，hs-cTn都是不错的检测手段。有两个已发表于2009年《新英格兰医学杂志》的大型研究表明，在美国多中心使用的第4代心肌肌钙蛋白（cTn）T检测有严重的局限性。患者症状出现较晚时，该检测准确；但若较早，检测效果差，因为需3～4小时才可检测到肌钙蛋白水平的改变，hs-cTn检测可对此类患者进行早期诊断。诊断准确性有实质性提高。hs-cTn测定结合心电图及临床评估，可以提高患者的排除和纳入准确率。如果有0.1～0.2 ug/L的变化，hs-cTn与传统检测效能相似，对高浓度cTn也相似，但新检测方法优势在于可检测较低范围的cTn变化，旧方法认为正常的水平（检测不到或仅检测到轻度病变且不确定），新检测方法可区分病变与正常，是诊断小的AMI的关键。而旧检测方法检测不到cTn轻度升高达MI信号范围的小MI及心肌细胞损伤。 hs-cTn检测的循证医学证据 肌钙蛋白轻度增高的临床意义已被许多研究证实，Mueller博士及团队的观察急性胸痛患者的死亡率的研究，将患者分为3组，第1组为旧检测阳性组，2年时有较高死亡率（20%）。将旧检测阴性者分为2组：旧检测阴性和新检测阳性组；新旧检测均为阴性组。结果表明，第1组患者死亡率明显高于新旧检测均为阴性组，2年时死亡率分别为15%和4%，预示随后2年有潜在死亡风险。在急诊科常需排除或纳入MI。心电图检测可早期识别患者，极高水平的cTn也提示MI。然而，对6小时后检测到cTn变化者，临床处理效果欠佳。由于只能在几项检查后进行cTn检测，排除效果差。根据目前的指南，hs-cTn检测在3小时后仍可排除MI，急诊室中可在1～2小时内排除MI。2011欧洲心脏病学学会（ESC）非ST段抬高MI指南明确强调hs-cTn检测的使用，再次hs-cTn检测可在3小时后进行。 目前，使用hs-cTn的算法可用于排除或纳入MI。有460例患者进行测试。cTn是心肌细胞损伤的定量标志物。如果cTn水平很低，第1小时内未升高，使用这种算法检测60%的患者有100%的阴性预测价值。患者初始cTn水平较高，或不论基线水平，cTn在1小时内升高5个单位以上，预测价值也很高，患者应进导管室治疗。新旧检测均为阴性组患者需附加cTn检测，但3/4患者可在1小时内被可靠筛选入急诊室治疗。Mills等发表于《美国医学会杂志》的研究探讨hs-cTn实施与验证阶段的使用。入选的患者初始均未检测出cTn水平升高，当cTn水平升高时，hs-cTn检测可显著提高患者存活率。高水平cTn明确提示患者有急性MI，而cTn小幅升高可能与多种障碍有关。如果水平正常，具有极高的阴性预测价值。 hs-cTn使用的关键参数 hs-cTn的使用有7个关键参数：①AMI早期诊断准确率增加；②同时能检测出传统cTn检测不出的小MI；③预测预后的准确性增加；④在3小时甚至1小时内排除或纳入MI；⑤改善患者预后；⑥检测简单且费用低；⑦已有3年使用hs-cTn的临床经验。 高敏肌钙蛋白将给心脏病学家带来困扰 High Sensitivity Troponins Assays Will Drive the Cardiologists to Drink James De Lemos 美国达拉斯德州大学西南医学中心 James De Lemos 美国达拉斯德州大学西南医学中心心脏病学奖学金计划项目副主任，主要研究兴趣为心血管疾病的早期发现、风险评估和管理，尤其心血管生物标志物的作用。 hs-cTn对不同情况下危险分层提供了大量机会。然而，其使用带来的困扰可能远多于获益。 hs-cTn检测存在特异性问题 过去10年，cTn对心肌损伤的特异性充分体现，急性或慢性损伤均会导致cTn水平升高，临床中最常见肺栓塞，以及心力衰竭、脓毒血症、慢性心脏疾病和慢性肾脏疾病等可能导致cTn持续低水平升高。使用标准检测方法可检测到这种水平的升高，在急诊室引起更大困扰。2006年，达拉斯心脏研究小组开展的一项使用cTnT检测研究，该检测目前用于排除或纳入MI。其中一项研究纳入3500名30～65岁的成年人，检测日常生活中cTn水平达MI诊断阈值者仅小于1%。不论结构性心脏病危险因素，如糖尿病和肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/min的肾脏疾病，还是有确切证据的结构性心脏病（左心室肥大或充血性心力衰竭），都与显著升高的cTn有关。无以上因素者cTn水平变动可能性很低，而以上因素越多，可能性越大。 2007年Alcalai等进行了一项cTnI检测研究，不论急性冠状动脉综合征（ACS）或其他病因，检测所有升高的cTnI水平。研究显示，约1/2的cTnI升高原因为ACS。如果使用hs-cTn进行更小范围的检测，ACS引起的cTn升高比例小很多。更复杂患者，仅约1/3升高和1/4低水平升高由ACS所致。少数复杂患者cTn升高，将发生ACS。使用hs-cTn检测的异常将使该问题扩大。 hs-cTn使cTn检测中的问题扩大 2012年发表的MI的第3次全球定义认为，心肌标志物（首选cTn）水平升高和/或降低的检测，至少一种超过阈值（第99百分位数），同时有心肌缺血证据。目前的检测能准确测定第99百分位数值，hs-cTn在该阈值点检测更精密，但整体低于第99百分位数。 评估变化值有助于而不能解决特异性问题。cTn相对值变化的意义小于绝对值的改变，这同样适用于标准检测。较大改变的诊断效用明显优于相对改变，但即使相对改变较大，阳性预测值仍仅约64%。如果75%的阳性预测值用于3%验前概率，大多数检测出的MI可能为假阳性。这种检测对于通常认为有但实际无MI的患者的排除性能很好。 Mueller博士的研究数据表明，与标准cTnT检测相比，hs-cTn早期准确率的改善低于接受者操作特征（ROC）曲线。与标准诊断相比，第4代cTn检测多为hs-cTn检测，敏感度从83%增至95%，排除能力提高，但特异性下降，从95%降至80%，阳性预测值从72%降至50%，诊断性能劣于标准诊断。既往和目前的研究不同点是，以往患者的MI可能性相对较高（17%）。目前的研究中患者MI发生率为3%～5%，甚至更低。James等观察的1000例患者中，仅少于200例标准检测阳性，使用hs-cTn检测增至328例。hs-cTn检测出的患者中，21例符合MI定义，108例未达标准。 hs-cTn检测的局限性 hs-cTn检测对不稳定性心绞痛患者效果欠佳。James博士希望cTn检测能准确区分低于MI诊断阈值者的不稳定性心绞痛和非心源性胸痛。而Mueller博士研究组将不稳定性心绞痛和非心源性胸痛进行对比，初步数据显示，ROC曲线下面积，无论hs-cTn的基线值还是2小时相对或绝对改变值都不足以区分二者。 cTn水平轻微改变者与较高水平者的心血管基因型可能不同。Mueller博士发现，使用hs-cTn检测出有较高cTn水平的患者死亡率较高。James博士等的研究数据显示，和较高cTn水平者相比，轻微改变者可能有不同的生物学特征。指南建议根据cTn水平决定治疗方法，如侵入性治疗及抗血小板和抗凝治疗。因为存在生物学差异，对新诊断的cTn水平轻微升高者使用直接侵入性治疗和较密集抗凝治疗可能有害。大多数患者有心脏病理学改变，而不是血栓病理学改变。 总结 James博士同意且承认hs-cTn检测的主要益处在于缩短排除MI时间。但较低的诊断疾病特异性可能抵消该获益，甚至很大程度上超过其早期排除获益。Tobias和Mueller博士的贡献是关注绝对改变，而不是相对改变。目前尚无数据显示低于第99百分位数是有价值的。hs-cTn不能区分不稳定性心绞痛和非心源性胸痛。在典型的排除MI过程中，应十分谨慎使用这些获益，否则将弊大于利。临床医生应仔细思考如何应用这些技术。 特约点评 稳步推进高敏心肌肌钙蛋白检测的医疗实践
华琦 范振兴 首都医科大学宣武医院心脏中心 华琦教授 主任医师，博士生导师，首都医科大学宣武医院心脏中心、心脏病学系和老年医学科副主任，心血管病研究室主任。在高血压、冠心病、心力衰竭及心脏瓣膜病的诊治方面具有丰富的临床经验。 2007年和2012年的心肌梗死全球定义均建议将cTn作为AMI的主要诊断指标，由于cTn检测技术水平的局限性，早期的cTn检测在敏感性和精确性上仍存在问题。随着检测技术进步， hs-cTn问世大大提高了早期AMI诊断的敏感性，将实验室能检测到的AMI患者cTn升高时间提前到90分钟内。hs-cTn测定的低限阈值比常规测定方法低10～100倍，患者就诊时单次测定的阴性预测值< 95%，3小时内的第2次测定对诊断心肌梗死的敏感性近100%，即在急性冠状动脉综合征（ACS）发病早期，hs-cTn具有精确性高和敏感性高两个优势。运用hs-cTn检测时间窗更早的特点，对急性胸痛患者早期排除或确诊AMI，无论离院观察或转诊至心内科，都可有效解决急诊室患者滞留、急诊医生临床负担重的局面。hs-cTn对ACS患者可更早作出心肌损伤、坏死的正确诊断，降低NSTEMI的误诊率和漏诊率，对早期积极有效干预AMI患者赢取时间起重要作用。研究表明，hs-cTnT检测除能早期诊断心肌梗死外，也可预测ACS患者预后。hs-cTnT升高、但尚未达心肌梗死诊断标准的患者，比hs-cTnT不升高的ACS患者的预后危险显著增加，应给予积极治疗；hs-cTnT的升高还能反映冠状动脉病变的严重程度、复杂性和斑块不稳定性。因此，hs-cTnT对于判断ACS患者的心肌损伤及评估近期预后具有重要的预测价值。 临床实践中应用hs-cTn测定，在分析敏感性提高的同时，导致也可检测到很多稳定性心绞痛和健康个体的血中cTn升高。为保证心肌梗死诊断的特异性，区分急性和慢性肌钙蛋白升高非常重要，与基线状态相比，肌钙蛋白变化幅度超过生理变异程度才提示心肌梗死。需注意的是，有些症状稳定患者的血中也可测得低浓度hs-cTn，如肾功能衰竭、脓毒症和糖尿病等，血中hs-cTn浓度增高也可见于心脏挫伤、肺栓塞和药物引起的心脏毒性不良反应等。非ACS者hs-cTn升高的心源性病因还有：急性和慢性重度充血性心力衰竭；高血压危象；快速/缓慢性心律失常；心脏挫伤、消融、起搏、心脏转复、心内膜活检；心肌炎等炎性疾病；主动脉夹层、主动脉瓣疾病、肥厚型心肌病；心尖球形综合征等。因此，虽然hs-cTn检测在早期诊断ACS中具有良好表现，但也可能导致AMI的“过度”诊断。 随着hs-cTn检测的规范化和标准化提高，在急诊室广泛开展临床实践将易实现，对于急性胸痛患者的诊断和治疗更提前，早期识别或排除高危患者，患者可早期获益，医生临床风险和负担也可下降。在检验手段进步的同时，应当注意AMI的诊断不能过度依赖于cTn或hs-cTn的升高，必须密切结合患者的病史，综合分析临床症状及心电图变化，尤其是STEMI。最近的北京地区三级医院综合数据显示，STEMI患者D-to-B时间< 90分钟达标率不足50%，对于最能从早期直接PCI获益的STEMI患者的诊治，提高临床医生诊疗意识、改善医疗机构服务流程更重要。
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