通过改变糖代谢增加胶质母细胞瘤对放疗的敏感性

【Ref: Newman WC & Monaco EA 3rd. Neurosurgery. 2015 Oct;77(4):N16. doi: 10.1227/01.neu.0000471838.05005.51.】

美国匹兹堡大学医学中心的W.Christopher Newman等在2015年10月的《Neurosurgery》杂志上发表评论性文章，解读Shen H等刊登于2015年8月《MolCancer Ther》杂志上的题为《Sensitization of Glioblastoma Cells to Irradiation by Modulating the Glucose Metabolism》论文。文章简析如下：

目前胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗方法是手术切除加术后放化疗。GBM的放疗耐受是临床上比较棘手的问题。之前有研究认为GBM细胞在血供不足的情况下出现缺氧诱导因子1α（HIF1α）和丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的上调，从而导致糖酵解的增加和产生放疗耐受。二氯醋酸（DCA）是PDK的抑制剂，可改变肿瘤的代谢，恢复肿瘤细胞氧化磷酸化过程，逆转GBM的无氧糖酵解，提高GBM放疗敏感性。

Shen等研究的主要目的是验证放疗可促进糖酵解，DCA逆转糖酵解过程提升GBM对放疗的敏感性。在体外实验中，将U87GBM细胞经放射线处理后，检测到糖酵解相关基因表达上调，PDK的同工酶升高1.26-3.38倍。Westernblot结果显示，HIF1α也同步上调。经过DCA处理的肿瘤细胞在放疗后糖酵解明显降低（P＜0.01）。DCA能够抑制GBM细胞增殖，使得肿瘤细胞线粒体储备功能下降；诱导活性氧增加，促进细胞凋亡。上述的改变均有助于提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。

接着进行动物体内实验。在裸鼠右基底节注射U87GBM细胞后，分成4组：无处理组、单纯放疗组、单纯DCA组和放疗联合DCA组。在肿瘤种植后13天进行全脑照射，总剂量20Gy，分10次以上。肿瘤细胞的增殖情况通过HE染色和Ki-67染色等来评估。结果发现，放疗联合DCA组的肿瘤增殖明显受抑制，荷瘤小鼠生存期显著延长。

综上所述，DCA是一种能进入血脑屏障的小分子。DCA调整脑内糖代谢途径，使肿瘤细胞对放疗更加敏感，从而提高放射疗法的效果。DCA是一种罕见病的药品，也叫“孤儿药”，目前仅用于几种跟线粒体代谢紊乱相关的先天性疾病，今后需要更多的研究来评估这个代谢靶向药。Shen等的研究说明DCA在不伤害正常脑组织的同时，能改变肿瘤细胞的糖代谢，提高GBM患者接受标准治疗的效果，为GBM治疗提供了新的思路。

（复旦大学附属华山医院SAPPHIRE编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）