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最初IDH突变与低级别胶质瘤的形成关系密切，接着出现1p/19q共缺失、TERT突变或者P53及ATRX突变；单纯TERT突变和三阴性肿瘤，即无IDH突变、1p/19q没有共缺失和无TERT突变的肿瘤与IDH突变无相关性，表现为侵袭性强，预后更差。 ——摘自文章章节 长按二维码或点击“阅读原文”查看原文 【Ref: Ruff MW, et al. Neuro-oncology. 2019 Feb 13. doi:10.1212/WNL.0000000000007126 [Epub ahead of print]】 研究背景 遗传学标记物是目前胶质瘤分型的主要依据，对于判断胶质瘤的放、化疗敏感性和患者预后具有重要意义。美国明尼苏达州罗契斯特市梅奥诊所神经内科和肿瘤内科的Michael W. Ruff等对影响胶质瘤发病机制和治疗效果的4种遗传学标记物进行系统性阐述（表1），文章发表于2019年2月的《Neuro-oncology》在线。 表1. 4种遗传学标记物的主要特征。
注：MGMT：氧（6）-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶；IDH：异柠檬酸脱氢酶；TMs：肿瘤相关微管；TMZ：替莫唑胺；PCV：甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱联合治疗；TERT：端粒酶反转录酶；D2-HG：D-2-羟基戊二酸 研究方法 MGMT是一种广泛表达的DNA修复酶，其功能是保护正常细胞免受致癌物质的损害。然而，在胶质瘤细胞表达MGMT时，MGMT抑制了TMZ等烷化剂类化疗药物的作用。MGMT基因启动子甲基化下调MGMT酶的表达，减弱MGMT抑制TMZ等烷化剂的效应；MGMT基因启动子甲基化的胶质瘤对TMZ化疗有较好的治疗敏感性。临床实践中，神经肿瘤医师通过评估胶质瘤MGMT启动子甲基化状况来预测放、化疗敏感性，甚至对部分高龄患者的治疗有指导作用。鉴于TMZ在缺乏MGMT启动子甲基化的情况下的疗效较差，对MGMT启动子甲基化阴性的GBM患者，不进行TMZ临床试验的观点得到普遍接受。 2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将合并IDH突变与否纳入诊断指标，于是胶质瘤分成两类，譬如GBM分为“IDH野生型”和“IDH突变型”，以此强调IDH突变型肿瘤的独特病理生理机制和对治疗的反应性。IDH-1是一种参与细胞代谢的胞质NADP+依赖性酶，胶质瘤内的大多数突变是IDH-1突变。IDH-1突变后细胞内生成肿瘤代谢产物D2-HG，D2-HG对细胞内多种酶具有抑制效应，其中最关键的是DNA去甲基酶。DNA去甲基酶的抑制结果是DNA甲基化增加，包括CpG岛的甲基化（G-CIMP表型）。CpG岛甲基化通过阻断CTCF绝缘子蛋白的结合位点而干扰DNA的三级结构的形成。CTCF结合受干扰，则破坏染色质环的形成，DNA物理分离遭受破坏，并与不同的基因聚集在一起。这一新发现的肿瘤发生机制，阐明了神经胶质瘤发病过程中IDH-1突变所起的影响，同时表明其与较好的预后和较大的放化疗敏感性相关。IDH-1突变的肿瘤具有同源重组缺陷，表现为细胞代谢及烷化剂类化疗加重DNA损伤。 2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将1p/19q共缺失的胶质瘤定义为少突胶质细胞瘤。与不存在1p/19q共缺失肿瘤患者相比较，1p/19q共缺失肿瘤总是伴随IDH突变，并且预后及治疗反应良好。1p/19q共缺失抑制肿瘤相关微管（TMs）的形成，增加对放化疗的敏感性；1p/19q共缺失的肿瘤没有形成TMs的能力，即使有TMs存在，也是更短和更脆弱。 TERT是一种端粒延长核糖核苷酸反转录酶，通常在出生后的体细胞内受到抑制。TERT启动子的突变激活引起端粒延长，造成细胞永生化。体细胞中TERT的表达失控在胶质瘤形成中起重要作用，最常见的就是GBM。 研究结果 目前对胶质瘤发病机制的假设是：最初IDH突变与低级别胶质瘤的形成关系密切，接着出现1p/19q共缺失、TERT突变或者P53及ATRX突变；单纯TERT突变和三阴性肿瘤，即无IDH突变、1p/19q没有共缺失和无TERT突变的肿瘤与IDH突变无相关性，表现为侵袭性强，预后更差，比如典型的老年胶质瘤患者（图1）。 图1. 胶质瘤的发病和影响治疗耐受性及放化疗敏感性机制的模式图。 结论 随着对胶质瘤的理解不断深入，在临床选择治疗决策时，可更准确地评估患者的预后。进一步研究胶质瘤的发病机制有助于改善复发胶质瘤患者的生活质量，减少治疗副作用，达到最终治愈患者的目标。 组稿 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 编译 马鹏 医师 上海市第一人民医院 昆山分院 审校 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 终审 陈衔城 教授 《神外资讯》主编 |
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