病理报告看不懂？一文读懂神经胶质瘤生物标志物

*仅供医学专业人士阅读参考

又是学习指南的时间！

神经胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称，其涵盖范围广泛，从极其罕见、几乎可以治愈的毛细胞型星形细胞瘤到侵袭性强到几乎无法治愈的胶质母细胞瘤。

随着病理学的发展和病理检测技术的进步，尤其是二代测序、DNA 甲基化谱等组学技术的提高，胶质瘤的遗传背景和发生发展机制逐渐清晰。越来越多的分子标志物被证明在胶质瘤的分类、分型、分级、预后和治疗方面发挥着重要的作用。

最新版的世界卫生组织（WHO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均对神经胶质瘤的诊断提供了新的概念，即整合肿瘤的组织学特征和分子表型，重点突出分子诊断在该肿瘤中的重要价值。

神经胶质瘤的组织学特征

组织学作为每个病理医师的基础，具体细节不再赘述，仅就该肿瘤的分级进行简单的介绍。主要基于癌细胞与正常细胞的相似程度（此外，还包括核分裂像、血管内皮增生和坏死），将其分为1-4级，其中1、2级属于低级别，3、4级属于高级别胶质瘤。级别用于预测癌症预后和治疗计划的制定。

由于肿瘤的异质性，胶质瘤常含有不同级别的细胞，但根据最高级别的细胞进行分类。也就是说，看起来像低级别胶质瘤但具有高级别胶质瘤分子特征的肿瘤也被归类为高级别胶质瘤。

神经胶质瘤的分子诊断

接下来根据NCCN指南对神经胶质瘤的分子诊断进行简述：

• 生物标志物检测
  
  

也称为分子检测。生物标志物是在体内发现的某种分子，可以作为某种病症或异常的表现。在癌症治疗中，生物标志物检测用于寻找基因、蛋白和其他标志物的分子变化。DNA的突变占据了这种变化相当重要的一部分。DNA的突变往往会对细胞的生命过程产生影响，部分突变细胞会变成永生细胞并躲过机体免疫系统的识别，从而导致癌症的发生。在基因的不同表达层面，生物标志物的检测有不同的方法。

生物标志物检测有助于明确诊断，并对治疗计划进行微调。治疗开始后，可能会再次检测生物标志物，以了解身体对治疗的反应如何。

以下介绍的是关于胶质瘤的部分生物标志物，尽管不作为胶质瘤的唯一生物标志物，但是仍属于最常检测的。发现（或未发现）这些生物标志物可以提供有关胶质瘤的特定信息。

IDH1和IDH2突变

异柠檬酸脱氢酶（IDH）是细胞中普遍存在的蛋白。其编码基因的突变存在于多数2级及以上胶质瘤中^[1]，包括从2级和3级肿瘤进展的胶质母细胞瘤（4级）。IDH1和IDH2基因突变检测包括免疫组化（IHC）、PCR和DNA测序。

当存在IDH1或IDH2突变的癌细胞更倾向受益于放疗或替莫唑胺化疗。同时，在临床表现上IDH突变患者更易发生惊厥发作。

1p/19q共缺失

易位定义为两条染色体的部分相互交换，而染色体在每个细胞内携带大量的DNA。少突胶质瘤的一个标志是失去染色体的两部分：1号染色体的短臂和19号染色体的长臂。这被称为1p/19q共缺失。PCR和FISH可用于检测1p/19q共缺失是否存在。

当同时有IDH突变和1p/19q^[2]共缺失时应诊断为少突胶质瘤。在治疗方面，1p/19q共缺失状态对放化疗的敏感性更强。

ATRX突变

作为组蛋白伴侣蛋白，可通过免疫组化检测ATRX基因的突变。

最常见于2、3级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤^[3]。ATRX 突变与IDH突变密切相关，并且这种组合强烈提示星形细胞瘤。相反，ATRX 突变几乎总是与1p19q共缺失相互排斥，因此在诊断少突胶质细胞瘤时需注意此蛋白的表达情况。

MGMT启动子甲基化状态

MGMT是一种帮助修复受损DNA的蛋白。在部分高级别胶质瘤中，该基因由于某种原因会沉默（即丧失了表达能力）。例如：MGMT基因的启动子甲基化。基因甲基化即在DNA的某个片段中增加了一种共价键——甲基，从而对该基因的表达造成影响。MGMT启动子甲基化检测包括PCR和DNA测序。

大约40%的胶质母细胞瘤的MGMT启动子区域发生甲基化^[4]，而化疗药物替莫唑胺对具有甲基化MGMT启动子的胶质母细胞瘤的整体效果更佳。这对于年龄较大（70岁以上）的胶质母细胞瘤患者而言意义重大：该人群可能很难同时接受化疗和放疗。因此，对于该人群而言，单用替莫唑胺化疗可能对MGMT启动子甲基化的人是更好的选择；而对该人群中MGMT启动子未甲基化者，单用放射疗法可能是最佳选择。

TERT启动子状态

端粒酶逆转录基因（TERT）有助于在细胞分裂后维持细胞的稳定生存。但是TERT基因启动子区域的突变也导致癌细胞不会死亡。这意味着癌细胞将持续不断地繁殖。这种突变可以通过DNA测序进行检测。

这种突变经常发生在胶质母细胞瘤和少突胶质瘤中^[5]。与MGMT基因一样，TERT基因在其启动子区域甲基化时会被沉默。在少突胶质瘤中，经常发现TERT启动子突变以及1p/19q共缺失和IDH突变。

BRAF突变

多种不同癌症中都会出现BRAF基因突变。可通过DNA测序检测这类突变。BRAF突变^[6]通常表明是缓慢进展的毛细胞星形细胞瘤。但是BRAF V600E突变可见于低级别和高级别肿瘤。重要的是，BRAF V600E突变肿瘤可使用靶向疗法进行治疗。在这种情况下，治疗计划可能需要BRAF抑制剂，这种药物能够靶向BRAF突变。

使用靶向疗法治疗特定突变表明了生物标志物检测的重要性。生物标志物检测能增强治疗的效果。如果检测出特定的突变，便可能接受更加精确靶向胶质瘤的治疗。尽管目前只有几种靶向疗法可以用于特定几种胶质瘤，但随着技术水平的不断进步与对肿瘤认知的不断加深，通过多学科的协作，一定可以为更多的患者带来福音。

参考文献：

1. Kristensen BW，Priesterbach-Acklev LP，Petersen JK．Molecular paIhology lumors of the pentral nervous system [J]．Ann 0ncol，2019，30：1265．1278．

2. Jiang T，Nam DH，Ram z．clinical practice guidelines for the management of adulI difruse gliomas[J]．Cancer Lett，2021，499：60-72．

3. Tanboon J，WilIiams EA，Louis DN．The diagnostic use of immunohisIochemical surrogaIes for signature molecular geneti. Alterations in gliomas[J]．J Neuropathol Exp Neurol，2016，75：418．

4. Louis DN，Perry A，Wesseling P，et al．The 202 1 WH0 Classincation of Tumors of the Central Nervous Svstem：a summarylJ J．Neuro 0ncol，202l，23：1231．1251．

5. Arita H，Narita Y，Fukushima S，et al. Upregulating mutations in the TERT promoter commonly occur in adult malignant gliomas and are strongly associated with total 1p19q loss. Acta Neuropathol 2013；126：267–276.

6. Yao K，Duan z，Du z，et al．PRKCA D463H mutation in chordoid glioma of the third ventricle：a cohort of 16 cases． including two cases harboring BRAFV600E mutation[J]． Neuropathol Exp Neurol，2020．79：1183．1192．

你想要的前沿资讯