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1、鉴别诊断 Dr M:患者首次MRI检查（上图）显示左额叶病变，没有强化，T2WI为不均匀高信号，病变累及皮层和白质。这些都是原发性中枢神经系统肿瘤的典型征象。不过鉴别诊断也应该考虑到皮层发育畸形。患者17年前颅脑外伤时拍的CT片上也可以看到左额叶有低密度影（图像没有提供），这也提示肿瘤生长很慢，符合低级别胶质瘤的诊断。 Dr DP：12年前的活检结果表明，病变可能是低级别肿瘤，或者外伤后的继发性胶质增生，或血管炎等。当然血管炎本例不考虑。 2、关于病理结果的讨论： Dr DN：病理结果支持WHO II级少突胶质细胞瘤，细胞密度低。特点是圆形的细胞，细胞核周围有晕轮，通常这种情况与染色体lp/19q联合性缺失有关。 Dr C：由于活检取材有限，我们需要手术切除肿瘤后才能确定肿瘤的组织分型。同时，低级别的胶质瘤首选手术切除，生存期可以得到明显延长，因此，这个病人选择手术治疗是合适的。 Dr La：术后首次MRI检查显示在手术区边缘仍然有T2高信号的组织残留，因此高度怀疑有肿瘤残余。 Dr Lo：切除的肿瘤部分的组织学检查证实是WHO II级少突胶质细胞瘤，而且肿瘤浸入周围白质。患者52岁时作了基因学检测，检查MGMT基因启动子甲基化状态，发现IDH 1 R132H突变，并且MGMT基因启动子甲基化。 （未完待续） 附胶质瘤分子诊疗指南部分内容： 目前的WHO病理分级仍然依赖形态学进行肿瘤分级，然而，有充分的证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景，导致WHO分级相同的个体间预后有着较大差异。 （一）IDH突变 1．背景：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，催化异柠檬酸( isocitrate)氧化脱羧生成a-酮戊二酸(a-KC)及C02，为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物质。IDH基因家族有三种异构酶（IDHI，IDH2和IDH3）。 IDHI催化反应生成的产物包括a-KG和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，NADPH作为体内还原性氢的供体一方面参与了细胞抵御氧化应激反应；另一方面还参与了不饱和脂肪酸的氧化过程。 a一酮戊二酸可能与胶质瘤的发生有关。IDHI和IDH2的突变在原发性GBM中发生率很低(5. 0%)，但是在继发性CBM( 84. 6%)和WHOⅡ级、Ⅲ级胶质瘤(星形细胞瘤(83.3%)、少突胶质细胞瘤(80.4%)、少突星形细胞瘤(100%)、间变性星形细胞瘤(69.2%)、间变性少突胶质细胞瘤(86. 1%))中发生率很高。 IDHI/IDH2突变发生在胶质瘤形成的早期，随后根据星形细胞或少突胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随TP53基因突变或lp/19q杂合性缺失。在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中，IDHI/IDH2基因突变与TP53突变、染色体lp19q杂合性缺失以及06_甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态呈正相关；在原发性CBM中，IDHI基因的突变与10号染色体缺失和ECFR扩增呈负相关。 IDHI/IDH2突变独立于常规预后指标包括染色体lp/19q状态及MCMT基因启动子甲基化，与较长的无进展生存期有关。IDHl/IDH2基因的突变通常发生在年轻成年人和青少年弥漫性胶质瘤患者中。 超过90%的IDH基因突变为IDHI突变（以R132类型最为常见），其余的为IDH2突变，IDH2突变发生在同源的密码子（密码子172），至今未有IDH3突变的报道。含有IDH基因突变的高级别胶质瘤有显著较好的预后。IDH突变状态对胶质瘤预后的影响被认为优于组织学分级。 IDHl/IDH2突变对间变性星形细胞瘤和GBM的预后有很强的预测价值：IDHl/IDH2突变的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期分别为65与20个月，而IDHl/IDH2野生型的间变性星形细胞瘤和GBM的生存期仅为31与15个月。虽然IDH突变对高级别胶质瘤的预后有很强的预测价值，但是对于低级别弥漫性胶质瘤预后作用还不明确。 IDHl( R132H)突变占IDH总突变的90%以上，它是由IDH1基因第395位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤(CGT—CAT)，进而导致编码蛋白中第132位精氨酸(R)被组氨酸(H)取代所造成。 IDHl的这种突变多发生于青年患者和继发性GBM患者，并且发生突变与患者的总生存率成正相关，野生型IDHI患者平均存活时间仅I.I年，而突变型IDHI患者平均存活时间则长达3.8年。IDHI突变在胶质瘤中具有普遍性，针对IDH突变蛋白的抗体已经成为检测IDH突变情况的常规手段。 考虑到突变体特异性抗体的可靠性，可以用免疫组织化学方法评估IDH( R132H)蛋白表达，若结果显示阳性，可以看作存在突变；若结果显示阴性，可以进一步检测132和172氨基酸的IDHI和IDH2序列来排除突变。此外，IDH突变在GBM年轻患者发生率较高，建议50岁以下的GBM患者首选检测。 2．实验室检测方法：在基因水平，可采用焦磷酸测序；在蛋白质水平，可采用免疫组织化学法。推荐使用焦磷酸测序。 3．建议：在各级别胶质瘤中，相对于IDH野生型，IDH突变型的患者预后较好。IDH突变状态可辅助诊断胶质瘤。 （二）MGMT启动子甲基化 1．背景：06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)定位于lOq26,编码一种修复06_甲基鸟嘌呤的酶。其启动子包括富含97个CG二核苷酸（cpG位点）的CpG岛。在正常组织中，cpG位点一般都处在非甲基化状态。 CpG位点甲基化会导致染色质结构改变，从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。MGMT主要分布于细胞质，DNA损伤后才转移到细胞核。 在细胞核中，MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效地修复DNA损伤，同时自身不可逆失活为烷基化MGMT。MGMT -个分子只能修复一个烷基加合物，因此，MGMT被称为“自杀”酶。细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。 MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为60%- 80%，在混合性少突星形细胞瘤发生率为60% -70%，在GBM发生率为20% -45%，在间变性星形细胞瘤中发生率为40%- 50%，在毛细胞型星形细胞瘤发生率为20% - 30%。 在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中，MGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变 和lp/19q缺失的状态呈正相关。复发胶质瘤样本中MGMT启动子甲基化水平较第一次手术样本多有明显的增加，但胶质瘤患者的中位生存期只受初治胶质瘤中MGMT启动子甲基化状态的影响。在TCGA（癌症图谱研究网络）进行的一项大样本、多中心的原发性GBM研究中，存在MGMT甲基化的CBM患者放化疗后基因组发生了大量的突变，其中包括错配修复(MMR)基因突变，而MCMT蛋白无法修复突变。 高级别胶质瘤放疗联合TMZ同步化疗后，影像学上常常出现和肿瘤进展酷似的假性进展，MCMT甲基化者假性进展的发生率明显高于非甲基化者，同时假性进展的出现提示预后较好。具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感，生存期较长。 对于70岁以上GBM患者，若KPS评分低于70分，在可耐受的情况下应用替莫唑胺治疗可延缓复发并延长总生存期，改善生存质量；若同时伴有MGMT启动子甲基化，则替莫唑胺效果更佳。老年GBM患者中MGMT基因启动子甲基化发生率高，单纯放疗联合辅助化疗可以延长生存期，而无MGMT基因启动子甲基化的老年患者辅助化疗并没有延长生存期。 2．实验室检测方法：焦磷酸测序或甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基化状态的最佳选择。用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。 3．建议：MGMT启动子甲基化提示GBM患者预后较好。对于年龄>70岁的老年患者，如果有MGMT启动子甲基化，放疗联合辅助化疗或单纯化疗可以延长生存期，改善生活质量；无MGMT启动子甲基化的老年患者不建议辅助化疗。 （三）染色体lp/19q缺失 1．背景：染色体lp/19q联合性缺失(codeletion)是指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失，最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。lp/19q联合性缺失在少突胶质细胞瘤中的发生率为80% -90%，在间变性少突胶质细胞瘤中发生率为50%- 70% ，在弥漫性星形细胞瘤中发生率为15%，而在胶质母细胞瘤中发生率仅为5.0%。 具有lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤患者通常伴随着IDH基因的突变，MGMT启动子甲基化，和G-CpG岛甲基化表型( G-CIMP) ，但是与TP53突变相互独立发生。目前认为lp/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的分子特征，是其诊断性分子标志物。 通常对疑似少突胶质细胞瘤或混合性少突星形细胞瘤均应进行lp/19q联合性缺失的检测，从而协助组织学的诊断，lp/19q缺失可以帮助区分混合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形，这对于治疗选择有一定的意义。存在lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤生长速度较慢，并对化疗敏感。 目前的治疗指南对少突胶质细胞瘤均推荐检测lp/19q联合性缺失的状态，用替莫唑胺或单纯放疗治疗lp/19q联合性缺失的少突胶质细胞瘤的患者均会延长无进展生存期，仅有lp缺失的患者进行单一治疗的时候也会延长无进展生存期。 一项1000例病例的大规模的国际临床回顾性研究表明，对lp/19q联合性缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者进行替莫唑胺(TMZ)单纯化疗和PCV联合放化疗，PCV化疗方案（甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱）比TMZ化疗方案对肿瘤控制更好，但是否能够延长存活期并不明确。 对于伴有lp/19q联合性缺失、无症状的少突胶质细胞瘤患者，肿瘤生长缓慢并且总生存期长，一部分医师选择了临床观察。而对于有症状的患者，治疗效果较好，治疗后能改善症状、提高生活质量。 2．实验室检测方法：实验室检测lp/19q状态的方法包括荧光原位杂交、基于杂合性缺失分析的聚合酶链式反应(PCR)和阵列比较基因组杂交(CGH)。推荐采用荧光原位杂交技术。 3．建议：对于有lp/19q联合缺失的少突或间变性少突胶质细胞瘤患者，推荐化疗或联合放化疗。
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