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《PLoS One》杂志2023年2月 2日在线发表挪威Oslo University Hospital和Haukeland University Hospital,的Hanne Blakstad , Jorunn Brekke , Mohummad Aminur Rahman ,等撰写的《连续467例胶质母细胞瘤患者的生存率:与预后因素和复发治疗的相关性。Survival in a consecutive series of 467 glioblastoma patients: Association with prognostic factors and treatment at recurrence at two independent institutions》（doi: 10.1371/journal.pone.0281166. ）。
由于缺乏标准的治疗方法，复发性胶质母细胞瘤(GBM)的治疗具有挑战性。我们调查了来自挪威两家最大的地区医院的GBM患者的复发治疗选择、预后和生存预测因素。 胶质母细胞瘤(GBM)是成人最恶性的原发性脑肿瘤[1,2]。在发达国家，GBM的发病率约为3.2/10万人。在挪威，这一比例为4.2 - 4.9/10万人(个人交流;Edrun Andrea Schnell, 2016)。目前的标准治疗包括最大限度的安全切除，随后伴随的放化疗为替莫唑胺(TMZ) 75 mg/m2，照射60Gy/30次分割，辅助TMZ。6个周期。这种多模式治疗最适合70岁以下的健康患者，促进无进展生存期(PFS) ~6.9个月，并将总体生存期(OS)延长至14.6个月。启动子高甲基化静默O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是对烷化替莫唑胺化疗反应的预后和预测。 目前尚无针对复发性GBM的标准治疗方法，化疗方案有限，欧洲神经肿瘤学协会(EANO)建议将这些患者纳入临床试验。如果选择单臂研究，重要的是要有一个有效的比较器。一个好的比较对象是在进行临床试验的机构中接受治疗的匹配的历史患者队列，包括来自独立临床中心的患者。从基于人群的角度来看，不同机构的患者生存知识是有价值的。 我们回顾性分析了来自挪威两个独立三级转诊中心的胶质母细胞瘤临床病理数据。挪威东部和西部地区卫生当局每年约有155名GBM患者接受治疗，总人数410万。我们旨在评估这两个医疗区域连续一组经组织学确诊为GBM的患者的生存率，以了解复发性GBM治疗实践的差异是否会影响生存率。 收集了2015年1月至2017年12月在Haukeland University Hospital,和Oslo University Hospital治疗的n = 467例患者的临床病理数据。数据包括肿瘤位置、O6甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化和异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变、患者年龄、性别、初次诊断时的切除范围和肿瘤复发时的治疗。采用Cox比例风险回归（Cox-proportional hazard regression）对多危险因素进行校正。
中位总体生存期(OS)为12.1个月，2年和5年生存率分别为21.4%和6.8%。中位无进展生存期为8.1个月。对复发的治疗有差异，但与总体生存期(OS)差异无相关性(p = 0.201)。年龄、MGMT高甲基化、肿瘤位置和切除范围是独立的预后因素。初次诊断时接受60例Gray放疗并伴发和辅助替莫唑胺的患者的中位OS为16.1个月，5年生存率为9.3%。
这是一项以人群为基础的研究，研究对象是挪威两家最大的三级转诊医院中连续接受组织学证实的GBM治疗的467名患者。中位总体生存期为12.1个月，两家医院之间无显著差异。年龄、MGMT启动子状态以及切除程度对预后的影响与既往研究无差异。约39%和13%的MGMT启动子超甲基化肿瘤患者分别存活2年和5年，这证实了甲基化状态的预后和预测价值。 肿瘤位置的半脑侧与存活之间的关系是令人惊讶的。原发肿瘤在右半球的患者比在左半球的GBM患者预后较差。我们推测，局部位于非支配半球的肿瘤可能在出现症状之前就变大，从而导致诊断延迟。神经心理测试表现与脑半球肿瘤部位之间的关系已得到描述，其中左侧半球肿瘤与语言测试有较低的分数相关。我们的结果与另一项认为左的半球肿瘤与低PFS相关的研究相矛盾。多灶性病变定位于左半球或右半球对生存率无影响。这可能是由于多灶性对预后的不利影响所致。 MGMT启动子甲基化状态是GBM患者对治疗反应的积极预后和预测因素，这一结论得到了我们的研究结果的证实。通过2021年世卫组织第五版《中枢神经系统肿瘤分类》的修订，胶质瘤的分类发生了重大变化，IDH突变胶质瘤一词不再适用。IDH基因(IDH1或IDH2)突变之前被定义为发生在所有GBM的5-10%，并与第二次GBM、较年轻和较好的预后相关。根据之前的分类，本研究队列中有7.9%的患者存在携带IDH突变的GBM，在未调整的分析中与生存有显著正相关，但在调整的分析中没有。然而，仅对GBM主要队列进行校正分析，我们发现IDH突变与生存率有显著正相关(p = 0.006)。根据新的WHO分类，这些肿瘤现在被定义为IDH突变星形细胞瘤IV级，这强调了本研究报告的生存率提高。无论如何，在新的分类发表之前收集和分析了数据，并且患者接受了胶质母细胞瘤治疗，因此作者选择不将这组患者排除在最终分析之外。80例患者(17.1%)MGMT启动子甲基化状态未知。 由于这些患者的总体生存期低于MGMT甲基化的患者，我们推测在这些患者的大多数GBM中MGMT状态未甲基化。另一种可能的解释是，多达42.5%的这些患者仅接受活检，而未甲基化MGMT的患者为13.7%。这一因素也可以解释未知IDH突变状态患者预后较差的原因，其中40.7%的IDH突变状态患者仅进行了活检，而IDH野生型GBM患者为12.0%。手术切除程度与生存率之间的关系与先前的研究一致。STR与仅活检术相比具有较好的生存率，这低估了即使不可能进行GTR切除范围的重要性。老年患者和性能状态较差的患者接受次分割放疗。与接受Stupp方案治疗的患者相比，他们的生存率较低。已知高级别胶质瘤患者生存期较短的原因是表现状态差和年龄大。然而，27例(19.9%)年龄在70岁及以上且健康状况足以接受Stupp方案的患者的中位OS为14.3个月。这表明需要对老年GBM患者进行个体化治疗。第一次进展的中位时间为8.1个月，比文献报道的时间长。这可能是由于上述选择了存活到第一次增强MRI的患者。只有66.2%的患者MRI证实肿瘤复发。 大多数患者在第一次复发时接受非贝伐单抗含化疗的治疗，选择替莫唑胺重新治疗，后者提供患者在替莫唑胺辅助治疗下没有进展。不幸的是，这会产生在现实生活中的回顾性分析中难以避免的选择偏差。第一次复发(n = 309)时，15.5%的患者接受第二次手术治疗，12.3%的患者单独或联合化疗接受GK或SRS治疗。经校正分析，与单独化疗相比，两种治疗均具有较高的生存期(p<0.001和p = 0.014)。GK/SRS被认为是一种省时的挽救性治疗，类似于小病变的减瘤手术，可以推迟新的全身治疗，直到后期进展。GK/SRS治疗患者在首次复发时的高OS可能是由于复发病灶体积小，推迟化疗和继发烷基化剂耐药。 GK/SRS适用于早期复发和延迟复发。因此，即使是辅助化疗期间复发的患者也可以考虑进行GK/SRS治疗。我们假设，增强MRI之间的时间间隔对于发现可用于有限容积照射的较小病变很重要，并可能有助于推迟新的系统治疗。初次复发时接受GK/SRS治疗的患者的高OS表明，检测到的复发肿瘤足够小，有资格接受这种治疗，病变为单灶或双灶，新的全身治疗线被推迟，MRI随访频率允许在患者足够健康可以接受进一步治疗时检测肿瘤进展。 然而，在初始治疗后的第一年通常避免分次RT。一般来说，对于无法进行全身治疗、GK/ SRS和/或重复手术的患者，第二疗程的分次RT被推迟，并经常作为最后的治疗选择。 样本量是对该患者组进行单独分析的限制因素。LAVA是洛莫司汀、贝伐单抗和长春新碱（omustine, bevacizumab, and vincristine）的组合，是一种用于HUH大学医院的治疗方案。在第三次复发时接受LAVA治疗的患者比未接受任何治疗的患者表现更好，但必须考虑与表现状态相关的选择偏倚。LAVA仅应用于无法进行GK/SRS或再次挑战TMZ的复发肿瘤患者的最后一线治疗。因此，选择偏倚也可能解释了首次复发时接受LAVA治疗的患者生存率较低，这表明复发较早，病变较大，排除了GK/SRS治疗。 在一项III期试验中，贝伐单抗联合洛莫司汀延长了复发性GBM患者的PFS，但没有延长OS。尽管贝伐单抗联合或不联合化疗没有达到BELOB试验产生的预期，但由于缺乏其他治疗方案，它经常应用于临床实践。在分析的队列中，LAVA治疗与死亡风险略有降低相关。两家机构对后续治疗方案的选择存在差异，这反映了对复发性GBM缺乏标准的推荐治疗方案。 此外，治疗的选择取决于患者和肿瘤相关的因素。两家机构之间的主要区别是其中一个中心使用贝伐单抗和广泛使用GK，另一个中心参与国际临床试验。然而，两组患者的总体生存率无显著差异。 与单独化疗相比，适合伽玛刀/立体定向放射外科或首次复发时联合化疗的患者具有较高的生存期(p<0.001)。第二次复发时，联合化疗加或不加贝伐单抗均优于不治疗。 对复发的治疗在不同医院之间存在差异，但中位OS没有差异，这表明是疾病生物学决定了患者的结局。 我们的研究受到患者选择、样本量小、治疗组异质性的限制，特别是在第二次和第三次复发时。我们的结论是，尽管对复发性GBM的治疗采用了不同的方法，但中位OS没有重大差异。被认为适合在复发时接受抗肿瘤治疗的患者可从个别调整的治疗中获益。然而，迫切需要针对复发性GBM的新治疗方案，特别是针对MGMT未甲基化和对替莫唑胺耐药的肿瘤。 |
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