【精选编译】胶质母细胞瘤的分子生物标志物

弋头儿 2023-01-01 发布于浙江

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澳大利亚英厄姆应用医学研究所的Heena Sareen等对最近GBM临床试验中的生物标志物进行系统回顾，并对标志物预测效能进行荟萃分析，结果发表在2022年8月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。

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【Ref: Sareen H, et al. Int J Mol Sci. 2022 Aug 9;23(16):8835. doi: 10.3390/ijms23168835.】

研究背景

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是常见的恶性的胶质瘤，5年生存率只有7%。其中原发性GBM占所有GBM的90%，多见于老年患者。分子改变以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因扩增，EGFR蛋白过度表达和肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白同系物（phosphatase and tensin homologue, PTEN）缺失为主。继发性GBM占10%，发病患者年龄轻，继发于低级别胶质瘤，分子改变以异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）和肿瘤蛋白P53突变为主。标准治疗为安全范围内最大程度切除和术后放疗及替莫唑胺化疗，复发时间在术后7-10月，平均总生存时间为12-14月。目前发现胶质瘤的一些分子标志物，包括①O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）启动子甲基化提示烷化剂如替莫唑胺疗效较好；②IDH1基因突变（R132H）提示预后较好，多见于18-45岁年轻人，以及73%继发性GBM患者和3.7%原发性GBM患者；③EGFR基因扩增和蛋白过表达也可作为预测预后的标志；EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼已进临床试验。但这些标志物对一部分胶质母细胞瘤患者的预测预后效果不佳，需要其它分子生物标志物尤其是能预测新疗法疗效的标志物，比如可溶性血管内皮生长因子受体1/2等针对抗血管治疗的标志物。澳大利亚英厄姆应用医学研究所的Heena Sareen等对最近GBM临床试验中的生物标志物进行系统回顾，并对标志物预测效能进行荟萃分析，结果发表在2022年8月的《International Journal of Molecular Sciences》在线。

研究方法

作者检索2010年1月至2021年12月发表在Pubmed、Cochrane图书馆和Embase数据库的临床试验数据；纳入研究的标准为：①病理证实GBM；②病例数超过25例、③包含生物标志物；④分析总生存期（overallsurvival time，OS）和无进展生存期（progression free survival time，PFS）与生物标志物的关系；⑤原创临床研究，排除重复研究。共26篇文献纳入回顾分析。研究者从文献中提取研究题目、主要作者信息、设计方案、生物标志物、治疗结果（OS和PFS）与生物标志物的关系、肿瘤病理和病例数。其中7篇文献的研究因数据和病例数不足，不能进行meta分析，仅作描述性定性分析。使用预后研究质量（Covidence Quality in Prognosis Studies，QUIPS）工具，排除存在高度偏倚风险的研究，使用RevMan进行敏感性分析评估分子生物标志物与OS的关系。

研究结果

研究结果显示，在1831项检索的文献中，26项研究符合纳入标准，其中7项研究进行生物循环标志物的定性分析，包括1项关于细胞因子和免疫标志物的研究。14项关于MGMT甲基化研究，共纳入1231例GBM患者，预后显示MGMT甲基化与患者OS较长有关（PI=1.66；95%CI，1.32–2.09；p＜0.0001）；亚组分析显示烷化剂组MGMT甲基化与患者OS延长有关（PI=1.64；95%CI，1.23–2.18；p=0.0007）；酪氨酸激酶抑制剂组MGMT甲基化与患者OS延长有关（PI=1.82；95%CI，1.25–2.64；p=0.002）；免疫治疗组MGMT甲基化也与患者OS延长有关（PI=2.22；95%CI，1.21–4.06；p=0.01）。敏感性分析比较烷化剂组与酪氨酸激酶抑制剂组的结果显示，两组患者MGMT甲基化与OS关联性没有明显变化。5项关于IDH1突变研究，共纳入480例IDH1野生型和61例IDH1突变型患者。无论采用烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂还是免疫治疗，IDH1突变型都与患者OS较长有关（PI=2.37；95%CI，1.81–3.12；p＜0.00001）；敏感性分析发现各研究对结果没有明显影响。5项关于EGFR扩增研究，共纳入575例患者，可能由于没有足够的统计效力，EGFR扩增与患者OS没有明显相关性（PI=1.31；95%CI，0.96–1.79；p=0.08），敏感性分析显示其中一项研究对结果有影响。Toca 511（vocimagene amiretrorepvec）是一种编码胞嘧啶脱氨酶的逆转录病毒载体，注入体内后产生胞嘧啶脱氨酶能将5-氟胞嘧啶转变成5-氟尿嘧啶。肿瘤免疫标志物可以预测Toca 511对GBM患者的疗效，这一标志物在Toca 511有效患者体内明显比无效患者体内表达高（Wilcoxon秩和检验，p＜0.001）。此外，可溶性E选择素、巨噬细胞炎性蛋白1β和白介素6高表达与预后较好密切相关（p＜0.001）。血浆内可溶性血管内皮生长因子受体1/2、胎盘生长因子和循环内皮细胞也可以预测GBM患者对于抗血管生成治疗和免疫治疗的疗效。

研究结论

研究表明，MGMT甲基化和IDH1突变型GBM患者OS较长。EGFR基因扩增或EGFR蛋白过表达与GBM患者OS无明显相关性。另外，容易获取的循环标记物对于GBM患者免疫治疗的疗效也有预测价值。目前的研究数据无法对新疗法的分子生物标志物进行meta分析。

组稿