垂体腺瘤的侵袭性与解剖学基础

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤，多数病人预后良好，但有一部分肿瘤常常侵袭到周围结构，如硬膜、骨质（鞍底和斜坡）、海绵窦、鞍上、鞍旁、包绕颈内动脉等，手术不易全切，术后易复发，这部分肿瘤在临床上称之为侵袭性垂体腺瘤（invasivepituitaryadenoma，IPA），占垂体腺瘤的6%~24%。目前，垂体腺瘤侵袭性的概念以及其与不典型性之间的关系模糊复杂，诊断标准也较混乱，而且其生长也受到周围解剖结构的影响。为此，本文作一综述总结，以帮助临床医师理解侵袭性的概念及其与解剖结构的关系。

1、垂体腺瘤的侵袭性

1940年Jefferson最早提出IPA的概念，认为垂体腺瘤中侵及垂体包膜和局部广泛浸润者为IPA。其后又有学者将其定义为突破包膜生长或向邻近结构侵袭的垂体腺瘤，是介于非侵袭性垂体腺瘤和垂体癌之间的过渡类型，三者在组织学上不能完全分开，只是生物学行为上不同，出现远处转移为垂体癌。2004年世界卫生组织将垂体肿瘤划分为典型性垂体腺瘤、不典型垂体腺瘤和垂体癌，将侵袭性生长、有丝分裂指数升高、Ki-67标记指数＞3%及有广泛的P53表达的垂体腺瘤定义为“不典型垂体腺瘤”。IPA是从临床角度出发定义的，而不典型垂体腺瘤是从组织病理和分子生物学角度界定的。文献报道典型和不典型垂体腺瘤均有局部侵袭性，侵袭性是典型和不典型垂体腺瘤常见的特点，而且多见于大腺瘤，因此，侵袭性只是肿瘤的一种生长方式，一种生物学行为，不代表潜在恶性和不典型性。

目前IPA的诊断还主要依赖术前影像学、术中探查（内镜下）及术后组织病理学检查。三者所采用的标准不同，存在一定的主观因素，因此诊断差异性很大。

① 目前影像学上诊断主要依赖MRI，主要有两个诊断标准，即Knosp分级和HardyWilson的分级分期。

Knosp分级是肿瘤向两侧海绵窦侵袭生长的分级，Ⅲ级、Ⅳ级可以诊断为海绵窦侵袭性垂体腺瘤；Hardy-Wilson的分级分期是肿瘤向鞍膈或鞍底、上下生长的分级，Ⅲ～Ⅴ级或C、D、E期的肿瘤归为侵袭性腺瘤。曹磊等对3.0T高场强MRI序列参数改良后，可以显示海绵窦内侧壁，通过观察海绵窦内侧壁的连续性、是否有穿孔破损来判断侵袭性。影像学标准容易扩大侵袭性的诊断范围，因为有时MRI的Knosp分级判断为IPA，其海绵窦内侧壁在神经内镜显示下是光滑完整的。这可能是因为肿瘤呈膨胀性生长，海绵窦内侧壁被肿瘤向外侧推压而造成侵入海绵窦内的假象。

② 术中探查是目前诊断IPA的可靠手段，很多研究均以术中诊断作为标准，一直被认为是诊断侵袭性的金标准。

凡是术中神经内镜下或显微镜下发现肿瘤有硬膜侵蚀，突破鞍底长入蝶窦，或是肿瘤长入海绵窦内等侵袭周围解剖结构的征象即可诊断IPA。与原来的三晶片摄像相比，目前神经内镜高清摄像系统在图像清晰度以及色彩还原性方面带来革命性的改变。神经内镜可以经鼻腔进入术野，通过移动内镜或成角内镜，近距离观察海绵窦内侧壁、鞍底和鞍膈，准确判断是否有侵袭破损，可以排除影像学上的海绵窦假侵袭现象。

③用常规的病理组织学检查，如核分裂相、异型性、核深染和细胞多形性等，很难区分非侵袭性垂体腺瘤、IPA和垂体癌。

Ki-67抗原是细胞增殖周期特异性核抗原，是一种反映肿瘤增殖活性的指标。Thapar等研究发现：判断垂体腺瘤是否具有侵袭性的Ki-67标记指数截断值为3%，即Ki-67＞3%判定为IPA。

2、解剖学基础

目前有研究表明蝶鞍的相关形态学基础是影响垂体腺瘤生长方式的重要因素，尤其是向蝶窦方向生长的IPA，蝶窦的气化程度对鞍底形态影响较大。全鞍型蝶窦的鞍底多呈现凹陷性，而且气化程度越好，鞍底越薄，骨质缺损处的硬膜亦变得较薄。一般情况下垂体下缘形状与鞍底一致，鞍底形态与垂体上缘形态也密切相关。垂体上缘隆起或平坦者，鞍底多为平坦型；上缘凹陷者鞍底也多凹陷，这说明鞍底变薄下陷不仅与蝶窦气化程度密切相关，还可能与鞍内压力有关。对于因一定压力梯度差造成鞍底凹陷者，鞍内一旦发生垂体腺瘤，随着肿瘤所造成的鞍内压力增高，自然会首先沿着压力梯度发展，导致垂体腺瘤向蝶窦内侵袭生长。气化良好的蝶窦为IPA侵犯提供广阔的空间，为肿瘤顺利突破鞍底长入蝶窦提供较好的解剖学基础。如果同时存在鞍底骨质局部缺损，则使得肿瘤更容易扩展至蝶窦。此外，蝶鞍骨性上口大小、鞍膈的坚厚程度和鞍膈孔的大小决定垂体腺瘤向蝶鞍上生长的难易和速度，如鞍膈坚厚，肿瘤则向其他方向发展；如鞍膈薄弱，肿瘤就可突破鞍膈向上发展；具有小鞍膈孔的病人，能有效地阻止肿瘤向上扩展，从而使肿瘤向阻挡力小的方向（如两侧的海绵窦）生长。Michael等在100例尸头解剖中发现鞍底凹陷＞2mm的标本常伴有鞍膈的缺损，而鞍膈缺损的标本常伴有蝶鞍的扩大。Ferreri等也详细描述鞍膈与蝶鞍形态的关系，鞍膈缺如或缺损常出现蝶鞍的扩大和蝶鞍骨质的变脆。肿瘤的生长方式与鞍膈病理类型之间存在相关性，鞍膈破裂或缺损增加了手术风险。术前根据病史、体征及增强磁共振分析肿瘤生长性状，可以预估鞍膈病理形态，对术前手术计划有指导意义，而鞍膈的术后形态也可辅助判断鞍区肿瘤是否有残留。

传统定义海绵窦属于硬膜内结构，位于硬膜的骨膜层与脑膜层之间，因此海绵窦内侧壁为硬膜结构，将垂体与海绵窦分隔，与外侧壁相比较薄弱。Yasuda等报道52.5%的人垂体与海绵窦段颈内动脉直接接触。Yokoyama等发现大部分无功能垂体腺瘤进入海绵窦是通过海绵窦的薄弱点向海绵窦生长，使原已存在的通往颈内动脉海绵窦段的内侧和外侧通路扩大。Dolenc则认为垂体窝外侧壁存在天然的缺损，垂体腺瘤是通过这种缺损处侵入海绵窦组织内的。王海军等研究20例头颅标本发现海绵窦内侧壁明显较外侧壁和上壁薄弱，内侧壁的厚度只有外侧壁的1/6～1/8，而且其中3例存在自然缺损，垂体通过缺损突入海绵窦内，因此，认为内侧壁薄弱甚至缺陷是垂体腺瘤生长至海绵窦的原因。解剖学研究也发现正常垂体组织可以突入海绵窦内及颈内动脉上方等。以上这些研究结果都为IPA的广泛发展和破坏骨质提供解剖学基础。从解剖学上可以看出，因为鞍膈和海绵窦的先天缺损或薄弱，垂体腺瘤组织完全可以向海绵窦内侵袭性生长。

3、总结

综上，从不同的角度对侵袭性的理解和解释都不一样，侵袭性是指肿瘤侵袭周围结构，呈浸润性生长的一种生物学行为，恶性肿瘤常见。良性肿瘤一般为膨胀性生长，少数良性肿瘤呈侵润生长，也具有侵袭性。因此，侵袭性不等同于恶性和不典型性，例如其他颅内良性肿瘤如脑膜瘤、神经鞘瘤都可以侵袭骨质和硬膜。垂体腺瘤没有真正的包膜，一旦突破假包膜，肿瘤会趋向鞍膈和海绵窦的先天缺损或薄弱区生长，这也说明了解剖结构影响生长方式，是侵袭性生长的基础。

影像和术中探查都是从肿瘤外在表现来确定侵袭性，目前无法确定侵入海绵窦的垂体腺瘤是由于解剖缺陷所致，还是归因于肿瘤自身的侵袭性。临床医师经常会发现，很多影像和术中探查确定为侵袭性垂体腺瘤的Ki-67表达却很低（＜1%或1%左右），这种临床与病理不符的现象使得侵袭性的诊断标准混乱、不统一。下一步研究的关键点是垂体腺瘤的侵袭性是肿瘤自身固有的特性（内因），还是肿瘤生长到一定程度受周围解剖结构趋向作用的结果（外因）。目前侵袭性的诊断标准包括肿瘤的外在表现（影像和术中探查）和内在机制（病理）亟待明确。以上还需要对垂体腺瘤侵袭性的进一步研究和探索。

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