绝经激素治疗是否增加宫颈癌风险

　　作者：张慧杰，张淑兰

　　来源：《中国实用妇科与产科杂志》

　　绝经期人群日益庞大。从围绝经期开始，随着雌激素水平的下降，会出现月经紊乱、血管舒缩症状和精神神经等症状，绝经后逐渐出现泌尿生殖道萎缩症状，长期雌激素缺乏导致的老年慢性疾病如心血管疾病、骨质疏松症和老年痴呆多发生在绝经晚期，严重影响绝经后妇女生活质量。

　　激素替代治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）是能够全面解决这一问题的惟一方案。HRT已经有数十年历史，因其可以有效缓解绝经后妇女的低雌激素症状，被越来越多的绝经期女性接受。HRT通过外源性补充激素，缓解相关症状，提高女性绝经期生活质量。使用的药物有雌激素、孕激素及雄激素等，用药方式分为单用雌激素、单用孕激素、联合应用雌孕激素及联合应用雄激素等方案。但由于女性生殖系统是雌孕激素靶器官，外源性激素的应用是否增加妇科恶性肿瘤的风险一直是研究者们关注的问题。

　　宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，是世界范围内严重危害妇女健康的恶性疾病之一。关于宫颈癌的病因可能与多种因素相关，如性行为、生育、微生物感染、不良的生活习惯等方面。其中，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染与宫颈癌的发生密切相关，高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要危险因素，90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染。对于HRT是否增加宫颈癌的患病风险，目前相关研究结果有的还不完全一致。

　　宫颈癌常见的病理学分型为宫颈鳞癌和宫颈腺癌，其中宫颈鳞癌约占80%，宫颈腺癌约占15%。宫颈腺癌对雌激素作用反应敏感，而鳞癌是非激素依赖性恶性肿瘤。大多数学者认为，HRT仅与宫颈腺癌的发生发展有关，而与宫颈鳞癌无相关性，添加外源性雌激素不增加宫颈鳞癌的发病率。Lacey等对139例宫颈鳞癌及124例宫颈腺癌患者调查显示，雌孕激素联合应用的患者发生宫颈腺癌的相对危险度（RR）为2.1，宫颈鳞癌为0.85，而仅应用雌激素替代患者宫颈腺癌RR为2.7，宫颈鳞癌为0.86，即HRT增加宫颈腺癌的患病风险，与宫颈鳞癌关系并不大。

　　许多文献报道，雌激素与宫颈癌的发生发展关系十分密切。Kedzia等发现，HPVDNA升高与血中孕酮水平的升高相关，提示雌、孕激素与HPV在宫颈癌中可能有协同作用。王金桃等对141例宫颈癌和129例健康妇女进行了HPVs、HPV16、雌二醇（E2）和孕酮（P）含量的测定，发现血清中E2和P的平均浓度均为病例组高于对照组，特别是E2浓度与宫颈癌之间呈剂量反应关系，E2与HPVs之间呈正相加交互作用，即内源性雌激素升高可增加宫颈癌的发生危险，高浓度雌二醇和HPV感染对宫颈癌的发生可能有协同作用，但并未对宫颈癌病理类型进行讨论。Brake等研究发现，雌激素对于HPV16型转基因小鼠宫颈癌的发生发展起着重要作用，连续应用雌激素9个月小鼠肿瘤体积明显大于连续应用6个月的小鼠，应用雌激素6个月后停药3个月的小鼠肿瘤体积明显小于连续应用9个月小鼠，并且肿瘤体积与肿瘤恶性程度也相对较小。

　　2005年，国际癌症研究机构将口服避孕药（oralcontraceptivepill，OCP）列为宫颈癌致癌因素。长期口服避孕药（OCs）可以增加宫颈癌的发生危险。雌、孕激素的增加可刺激宫颈上皮化生及病毒相关蛋白表达，可能是脂溶性雌二醇与细胞胞浆受体结合形成复合体后与靶基因结合，上调HPVE6/7基因表达，促进细胞增殖。有研究发现，OCP可导致宫颈外翻，宫颈内膜暴露于致癌物质，导致癌变。Moreno等研究发现，OCP女性用避孕药超过5年并伴有HPV感染的患者宫颈癌发病率较未使用避孕药女性增加3倍，并且OCP仅增加HPV感染女性宫颈癌患病风险，对于未感染HPV的女性无影响。而绝经期妇女HPV检出率较未绝经组高。2007年，宫颈癌流行病学研究国际合作组织进行了一项流行病学调查，对16573例宫颈癌患者及35509例对照组进行分析，分析发现：OCP的宫颈癌患病相对危险性增加，OCP持续10年后浸润性宫颈癌的发病率在落后国家及发展中国家由0.73%提高到0.83%，在发达国家中由0.38%提高到0.45%。

　　但是多数大样本流行病学研究，包括妇女健康启动（WHI）研究的随机对照试验以及来自英国百万妇女研究（MillionWomenStudy）认为，HRT的应用不增加宫颈癌的发生风险。Yasmeen等临床研究中，将15733例入选妇女分为雌孕激素替代组及对照组，在分组前及分组后3、6年分别进行宫颈细胞学检查，发现雌孕激素替代组的细胞学异常发生率明显增高，但高度鳞状上皮内病变和宫颈癌的发生无明显增加。Ahn等进一步研究发现，HRT进行中的绝经女性细胞学异常的比例明显高于既往HRT应用者，但与宫颈癌发生无相关性。Parazzini等将645例宫颈癌患者及749例阴性对照进行病例对照研究，分析HRT与宫颈癌的风险，结果发现，HRT可明显降低宫颈癌风险，且随HRT使用时间延长，特别是超过10年后，这种作用更加明显。

　　目前研究尚不能明确HRT与宫颈癌发生之间的关系，部分研究倾向于HRT增加宫颈腺癌的危险性。2011年国际绝经学会等7个生殖、绝经与内分泌学会联合发布绝经后激素治疗共识。该共识认为，HRT是治疗绝经相关症状的最有效方法，若在女性60岁前或绝经后10年内开始，则其获益将大于风险，即HRT的安全性很大程度上取决于启用时机，围绝经期和绝经早期是HRT应用的重要“治疗窗口期”。在HRT前应该依照中国绝经学组《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》充分评估是否适合应用治疗方案，在治疗开始前应充分告知患者HRT的适应证和禁忌证，个体化、规范化、系统化制定用药方案。按照规范合理使用，掌握适应证和禁忌证。在绝经患者应用HRT方案提高生存质量的整个治疗期间，定期随访，对HRT的受益和危险进行评估，以决定使用者是否调整剂量或终止用药。