?PCI围手术期，应用抗血小板药物时需要注意些啥？

你知道PCI围手术期间，应用各种抗血小板药物时，有哪些需要注意的细节吗？

作者：张斌  江门市中心医院心血管内科

来源：医学界心血管频道

阿司匹林

阿司匹林，连同P2Y12抑制剂治疗，是保持支架通畅及心肌梗死一级和二级预防的必要治疗措施。与阿司匹林相互作用的药物，机制主要是抗凝血机制方面的重叠，主要影响药效学。阿司匹林主要作用机制是通过竞争性抑制血小板环氧化酶的乙酰化位点（COX），在一些DDI中阿司匹林药效可能会受到影响。

虽然阿司匹林有非甾体抗炎（NSAID）性能，但其作为镇痛药的使用是有限的，因为高剂量会导致胃肠（GI）不良事件的发生率增高。因此，传统的NSAID，例如布洛芬、萘普生和COX-2选择性药物，如塞来考昔，很可能被用在需要长期止痛而不宜服用阿司匹林的患者中，特别是骨性关节炎患者。此外，急性心肌梗死后介入治疗的患者可能发生心包炎，而NSAID可用于该类心包炎患者中以减少炎症反应。由于阿司匹林抗血小板作用是依赖对COX-1的抑制，因此在理论上，其他NSAID类药物可竞争性抑制COX-1从而减轻阿司匹林的抗血小板功效，特别是非COX-2选择性NSAID类药物。一项随机，前瞻性，开放性，交叉研究表明，服用81mg的阿司匹林2小时前给予400mg布洛芬，结果显示阿司匹林的抗血小板效果显著下降。在这个研究中，患者连续6天服用布洛芬（400mg）前2小时给予阿司匹林（81mg）治疗，接着是前2周时间进行药物洗脱，随后用相同的方案，但顺序相反（阿司匹林给药2小时前服用布洛芬）。第6天服用后的第24小时对血清血栓素B2含量进行测定，结果显示布洛芬之前服用阿司匹林，血栓素B2下降最明显（平均抑制百分比：99 ± 0.3 [SD]），而阿司匹林之前服用布洛芬，血栓素B2下降程度一般。另一项前瞻性试验评估在服用布洛芬和塞来昔布治疗的患者中阿司匹林的抗血小板作用，结果显示布洛芬治疗的患者与不接受布洛芬治疗的患者相比，血小板聚集水平显著提高。此外，在一项包含7107例阿司匹林治疗患者的人群回顾性研究发现加用布洛芬患者的全因风险死亡率比非布洛芬使用者高。基于以上数据，AHA发布的科学建议指出这些药物的DDI临床影响是显著的。美国食品和药物管理局（FDA）还建议分隔阿司匹林与布洛芬的服用时间，建议服用布洛芬前30分钟或8小时后服用阿司匹林。 NSAIDs对COX的抑制效应是可逆的，服药8个小时后分子从结合位点释放。然而，这种给药建议只适用于非肠溶型阿司匹林产品。关于肠溶阿司匹林产品的服用时间没有具体的建议，因为肠溶制剂有意延缓药物吸收。 Catella-Lawson等人证实肠溶阿司匹林的抗血小板效果可被布洛芬减弱长达12小时。其他NSAIDs的数据尚不清楚，但推荐非选择性的NSAIDs（例如消炎痛、萘普生）也以类似布洛芬的方式干扰阿司匹林的抗血小板作用，而选择性COX-2药物（如塞来考昔，双氯芬酸，美洛昔康）则可能不干扰阿司匹林的抗血小板作用。

噻吩吡啶P2Y12抑制剂

噻吩吡啶，包括噻氯匹定，氯吡格雷及普拉格雷，广泛使用于支架植入术后的患者中，同时在ACS患者中的使用率也逐渐上升。但是DDI对噻吩吡啶的疗效和安全有巨大的影响。

噻吩吡啶为前体药物，需要通过肝脏的CYP450系统代谢转换为活性产物从而发挥临床效应。许多药物在理论可与噻氯吡啶类发生DDI，影响药代动力学，干扰噻氯吡啶活性产物的转换和代谢。氯吡格雷通过CYP3A4，1A2，2C9，2C19和2B6的某种组合，经过2次代谢转换为活性代谢产物。普拉格雷具有更简化的新陈代谢，只需要经由CYP3A4和2B6的1步转换即可转化活性产物。在体内明确各同工酶的具体作用及代偿变化是困难的，而活性代谢物不稳定也难以检测。有共同代谢途径的药物可能会降低噻吩吡啶的抗血小板作用，使病人血栓事件的风险增加。质子泵抑制剂（PPI），包括奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和埃索美拉唑，被广泛用于治疗和预防与胃酸相关的胃肠道疾病。是世界上使用最广泛的药物之一，也是双联抗血小板治疗所致的药物性胃粘膜糜烂及出血事件的一线保护治疗措施。不同的PPI制剂对CYP2C19的亲和力和抑制有差异，理论上可降低噻氯吡啶类的生物转化，使活性代谢物减少，增加临床事件的风险。多个临床试验证明了PPI会影响氯吡格雷的抗血小板作用。关于噻氯吡啶类与PPI联用的临床数据显示二者具有混合效应。许多，但不是所有的登记或申报资料的观察性研究似乎显示了二者联用的风险，但是这样的数据可能存在混杂偏移或统计方法的错误。随机对照临床试验已经证明PPI的使用对噻氯吡啶类临床益处无显著的临床影响。TRITON研究表明，PPI的使用没有对普拉格雷或氯吡格雷的疗效或安全性造成显著的临床影响。尽管COGENT-1研究数据显示PPI和氯吡格雷之间DDI对临床结果没有显著差异。但考虑释放动力学的限制，随访时间过短，且主旨并非放在解决心血管安全性问题上，从而使之成为一个争议不断的话题。

最近，ACC/ACG/AHA发布共识,总结了关于氯吡格雷与PPI间DDI的证据，并建议谨慎评估病人的胃肠道出血风险和心血管事件方面的获益。此外，对于接受双重抗血小板治疗的高危患者仍然推荐使用PPI。尽管缺乏从主要心血管组织的指导，FDA还建议避免氯吡格雷和奥美拉唑或埃索美拉唑的联用。虽然仍有争议，在目前看来，还是应该谨慎以避免这些特定组合的用药。对于需要使用氯吡格雷而高风险的胃肠道病变患者，优先选择泮托拉唑或雷贝拉唑，因为他们对CYP2C19亲和力较小。某些组胺拮抗剂（法莫替丁，雷尼替丁）也应视为优先于PPI的一线治疗，因为他们不通过CYP450系统代谢。当必须使用一种抑制CYP2C19的PPI时，可以考虑普拉格雷或者替格瑞洛替代氯吡格雷，但必须权衡可能出血风险。

非噻吩吡啶类P2Y12抑制剂

替格瑞洛是一种新型的，非噻吩吡啶P2Y12拮抗剂，在ACS-PCI的治疗中获得批准。不同于噻吩并吡啶，替格瑞洛不是前体药物，不需要肝脏代谢成为活性物质。但替格瑞洛通过肝脏CYP3A4系统消除。因此强CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伏立康唑，克拉霉素，蛋白酶抑制剂）禁忌与替格瑞洛联用，因为它们可能显著增加药物浓度和增加严重的副反应，如出血。同样，CYP3A4强诱导剂（如利福平，地塞米松，苯妥英钠，卡马西平）也禁忌用于替格瑞洛治疗患者，因为可能导致替格瑞洛代谢增快，导致血栓形成事件，如支架内血栓形成。

有趣的是，阿司匹林似乎与替格瑞洛获益负相关。在PLATO试验中，未能显示替格瑞洛优于氯吡格雷。这一结果归因以使用较高维持剂量的阿司匹林。在的多变量分析整个PLATO研究中，阿司匹林的剂量300mg/天可预测在试验人群的不良后果（危险比：1.45，95％CI为1.01?2.09）。目前，还没有明确的生物理由来解释这些发现，但推测，通过高剂量阿司匹林抑制血小板前列环素可能钝化替格瑞洛的临床获益。虽然这也完全有可能是偶然现象，FDA还是增加了替格瑞洛标签的黑框警告，建议服用替格瑞洛时阿司匹林限制剂量100mg/天。