抑郁症与微生物

桐语缕心 2016-02-27

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抑郁症是一种情感障碍性疾病 , 核心症状是情感低落、兴趣和愉快感缺乏及意志行为减退 , 还包括有不适宜的负罪感、自杀念头、注意力不集中、失眠、食欲障碍等症状。根据世界卫生组织 2001年的报告, 抑郁症是全球主要致残原因之一, 其发病率在不断上升, 在世界十大医疗疾病负担中排名第四, 到 2020年可能上升到第二位(WHO, 2001)。在中国 , 1998年抑郁症已经占据疾病总负担的第二位, 虽然预计到 2020年将会降至第三位, 但其所占比重仍然在增加, 从 6.9%上升到7.2%(费立鹏, 2004)。

抑郁的发病机制非常复杂, 一般认为是由社会、环境和个体三方面因素相互作用引起。目前关于抑郁发生机制的假说很多 , 但大都只能解释某些方面的原因, 除了应激性生活事件和个性特征等心理学解释, 抑郁症神经生化机制的假说主要有：单胺类神经递质失衡假说、BDNF假说以及细胞因子假说等。

单胺类神经递质失衡假说 , 认为抑郁症是由于患者脑内单胺类神经递质如5-HT和去甲肾上腺素(NE)减少所致, 此外还可能与脑内多巴胺(DA)功能异常有关, 多种抑郁症药物是通过纠正大脑单胺类神经递质水平来产生疗效的(易正辉, 方贻儒 , 禹顺英, 2010)。神经营养因子假说, 认为 BDNF有促进突触生长、维持神经元生存的作用, 各种条件导致脑内 BDNF缺少、大脑相应功能的紊乱则会导致抑郁, 而抗抑郁药物则是通过增加脑中 BDNF的含量、提高突触的可塑性和促进神经元的生存来发挥其治疗抑郁的效果(颜海锋, 2010)。抑郁的细胞因子假说认为, 炎症与抑郁有关, 促炎症细胞因子能够引发抑郁(林文娟, 王东林, 潘玉芹 , 2008)。在实验水平, 已经发现促炎症细胞因子能够引起大脑功能改变, 类似于抑郁患者中发生的行为和生物异常, 包括社交退缩、认知损害、快感缺乏、HPA轴活性增加、神经传递改变以及应激原的交叉致敏; 在临床水平 , 支持抑郁患者固有免疫系统激活的证据仍然充满争议, 但是不断增加的证据显示, 接受重组细胞因子治疗的癌症或病毒感染患者增加了抑郁症的风险(Capuron & Dantzer, 2003)。一些能够缓解抑郁的药物具有抗炎症作用 , 如 TNF抗体和COX2抑制剂, 抗炎症治疗可能是抑郁症治疗的一个新途径(周宁娜 , 代蓉 , 林青 , 2009; Rook & Lowry, 2008)。

在抑郁患者中, 神经、内分泌和免疫系统发生重大变化。患者CNS单胺类神经递质的代谢和传递发生改变, 5-HT、NE、DA以及 GABA系统均出现异常(耿甄彦 , 徐维平, 2009)。患者HPA轴也发生改变, 皮质醇和 CRH水平升高, 甚至会出现肾上腺皮质醇增多症和糖皮质激素抗性(Pace, Hu, & Miller, 2007)。抑郁症经常伴随着胃肠病, 患者往往存在炎症, 体内促炎症细胞因子IL-6、IL-1、IFN-γ、TNF-α等水平上升 , 而抗炎症细胞因子IL-10和TGF-β水平降低 , 或促炎症细胞因子/抗炎症细胞因子比率上升(Logan & Katzman, 2005; Rook& Lowry, 2008)。

应激性生活事件是引起抑郁的一个重要因素 , 应激不仅能影响个体的心理状态, 还能改变个体的固有免疫和适应性免疫, 使得炎症反应增强, 促炎症细胞因子水平上升, 而这种改变与 HPA轴和交感-肾上腺轴的神经内分泌介质密切相关(周宁娜等 , 2009)。除此之外, 应激对个体的共生微生物也有明显的影响。各种形式的应激, 不管是心理社会的还是生理物理的, 都能够改变肠道菌群, 引起乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少, 特别是双歧杆菌对应激尤其敏感(Logan & Katzman, 2005; Lyte,Vulchanova, & Brown, 2010)。母亲怀孕时受到应激也会影响孩子的肠道菌群, 减少乳酸杆菌和双歧杆菌定植, 这一点在动物实验中已经得到证实(Logan & Katzman, 2005)。

总之, 各种应激情况, 可能会改变宿主的正常菌群, 引起宿主炎症反应, 影响营养物质吸收 , 改变神经递质代谢 , 从而引起神经系统功能紊乱 , 个体出现抑郁症状, 这些反过来又降低了个体应对心理和生理应激的能力 , 使更容易遭受应激性生活事件, 从而形成一种恶性循环 (胡敏, 张桂青 , 梁霞 , 2010; Desbonnet, Garrett, Clarke,Bienenstock, & Dinan, 2008; Logan & Katzman, 2005)。神经, 内分泌, 免疫和肠道菌群间也可能存在相互作用。神经系统的改变影响了HPA轴, 而 HPA轴与免疫系统密切相关(周宁娜等 , 2009), 炎症状态下 , 胃肠道生理发生改变, 从而引起肠道菌群的改变(Taché & Bonaz, 2007); 肠道微生物改变, 特别是病原微生物入侵也会激活免疫系统, 影响 HPA (Eutamene & Bueno, 2007;Sudo, 2006); 此外也有研究表明 , 微生物能够直接影响大脑, 大脑也能对微生物入侵做出反应 (Goehler et al., 2007)。神经 -内分泌-免疫-微生物之间彼此相互影响 , 在抑郁症的发病中发挥作用可能是今后需要关注的热点之一。

在慢性疾病中 , 患者往往容易出现抑郁症状。最近的研究发现, 精神疾病特别是抑郁症与慢性病的不断增加有关。抑郁和慢性病之间的关系似乎是抑郁促进了慢性病发展, 而慢性病则加重了抑郁的症状。抑郁症与各种慢性病, 包括哮喘、关节炎、心血管病、癌症、糖尿病和肥胖等都有一定的联系(Isolauri et al., 2009), 而这些疾病均与共生微生物有关 (B?ckhed, 2010; Rook & Lowry,2008)。在一些慢性疾病中 , 抑郁的发病率显著高于一般水平。如CFS患者往往出现抑郁、焦虑等情绪症状(Rao et al., 2009); IBS、IBD患者常常并发抑郁、焦虑等精神疾病 (Aszalós, 2009); MS患者也往往伴有情感障碍(José Sá, 2008); 甚至肥胖个体抑郁的可能性也高于一般水平 (Rook & Lowry, 2008)。这些抑郁情况可能与共生微生物有关, 已有研究证明 , 这些疾病可能是由共生微生物菌群紊乱所致, 恢复菌群平衡 , 补充合适的共生微生物, 如益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌、牛分枝杆菌Mycobacterium vaccae、B.fragilis等,可以改善患者的情绪状况和生活质量 (Aragon et al., 2010; Collins et al.,2009; Ochoa-Repáraz et al., 2010a;Ochoa-Repáraz et al., 2010b; Rook & Lowry, 2008)。这些发现提示了共生微生物与抑郁并发症或抑郁症状的相互作用。那么 , 在抑郁症患者中, 微生物到底如何发挥作用是我们最为关心的问题。

虽然关于微生物与抑郁症的研究并不多 , 但越来越多的临床实验提示, 补充益生菌可能是一种新的和有效的抑郁症治疗方法。证据如下：

1) 在抑郁症患者中, 也往往会出现胃肠病、过敏等并发症(Logan & Katzman, 2005), 对这些并发疾病的治疗即能改善情绪 , 提高生活质量分数。大量临床实验已经证明, 益生菌治疗胃肠病、过敏等具有良好的效果, 且无副作用 (张琳, 2010; Aragon et al., 2010; Collinset al., 2009; Kaur et al., 2009)。因此补充益生菌可能是治疗抑郁的一种新方法(Logan & Katzman, 2005)。

2) 抑郁症患者往往会出现慢性炎症状态。体内促炎症和抗炎症反应失衡, 免疫反应偏向于炎症方向 , 促炎症细胞因子水平上升而抗炎症细胞因子水平降低 , 即促炎症 /抗炎症细胞因子比率降低; 抗抑郁药物能够减轻炎症 , 改善病情 (Rook & Lowry,2008)。尽管增加抗炎症细胞因子水平的效果仍有争议 , 临床研究证据表明 , 益生菌具有良好的抗炎症作用 , 能够纠正免疫失衡 , 降低促炎症细胞因子水平 (Desbonnet et al.,2008; O’Mahony, L. et al., 2005)。因此, 益生菌能减轻抑郁症患者的炎症情况 , 至少能够改善那些由细胞因子引起的抑郁症状。

3) 抑郁患者 HPA轴对应激反应增强 , 而动物实验表明缺少肠道微生物会引起 HPA轴活性增强, BDNF水平降低 , 而补充双歧杆菌能纠正 HPA轴, 并能增加 BDNF表达(Sudo, 2004)。研究表明 , 益生菌还能减轻应激的有害影响 , 调节 HPA轴, 减少 CRH释放(Eutamene &Bueno, 2007; Gareau, Jury, MacQueen, Sherman, & Perdue, 2007)。

4) 肠道菌群影响宿主的营养吸收和代谢, 益生菌能促进营养吸收 , 比如碳水化合物的消化吸收, 特别是果糖 , 研究发现果糖吸收不良与抑郁症的早期标志有关 (Ledochowski,Widner, Murr, Sperner-Unterweger, & Fuchs, 2001)。色氨酸的代谢与抑郁症有关 , 色氨酸是 5-HT的前体 , 色氨酸耗竭能引起抑郁(Floc’h, Otten,& Merlot, 2010)。

抑郁症患者脑内 5-HT水平降低, 在感染状态下, 微生物可能影响色氨酸代谢 , 通过激活吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO),使色氨酸通过犬尿氨酸途径降解而耗竭色氨酸 , 从而引发抑郁 , 犬尿氨酸途径还会产生一些神经毒性的代谢产物 , 如喹啉酸 , 能够损害神经 (Desbonnet et al.,2008; Floc’h et al., 2010)。而益生菌可降低 IDO活性, 通过增加 5-HT前体色氨酸的可获得性来最终增加 5-HT水平从而改善情绪(Desbonnet et al., 2008)。

5) 有研究表明, 抑郁症患者体内存在脂质过氧化现象(Logan &Katzman, 2005), 而益生菌具有抗氧化能力 , 能够防止脂质过氧化 (Lin & Yen,1999), 这对抑郁可能具有一种保护作用。

6) 抑郁的动物实验模型中发现, 补充益生菌能改善抑郁大鼠的情绪状态 , 影响各种生化指标包括脑单胺类神经递质、下丘脑 CRF和血浆皮质酮、色氨酸代谢途径中间产物以及细胞因子水平等(Desbonnet et al., 2008; Messaoudi et al., 2010)。补充 B.infantis能够改善幼年期遭受母子分离的大鼠在强迫游泳试验 (母子分离试验和强迫游泳实验是研究抑郁常用的动物实验)中的表现, 正常化 HPA轴和 BDNF表达(Desbonnet et al.,2010)。

7) 临床试验表明, 服用含有益生菌发酵酸奶, 可以改善情绪低落被试的情绪(Benton, Williams, & Brown, 2006)。最新一项健康志愿者的研究发现 , 补充一种益生菌制剂PF (含L. helveticus和 B. longum)可能对患者的焦虑和抑郁等的一般标志如自我批评分数和问题解决等具有有益的效果(Messaoudi et al., 2010)。