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人体肠道中的微生物种类繁多，在一般情况下，肠道菌群间以及其与宿主间始终处于一种动态平衡的状态。若这种平衡被打破，失调的肠道菌群将会导致某些疾病的发生。有研究发现，人类肠道菌群与中枢神经系统可通过免疫、生化和神经内分泌等途径相互影响，从而导致神经精神疾病如焦虑症、抑郁症的发生。据世界卫生组织最新数据表明，全球抑郁症的发病率约为3.1%，而据不完全统计，我国抑郁症的发病率多达5%~6%，并且呈逐年增加的趋势，但抑郁的病因尚不明确，有单胺神经递质及其受体学说、神经营养因子学说、下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）功能失调学说、炎症反应学说等。 由于生活压力与日俱增，抑郁症现已成为世界普遍性疾病，是一种很常见但却很易被忽略的精神疾病，医学界人士认为大多数人在一生的某个时段中都会患有或轻或重的抑郁症，严重威胁着人们的生命健康，因此人们现在则更多地把目光聚焦于研究肠道菌群与抑郁症等神经系统疾病之间的联系。 1肠道菌群对抑郁症的影响机制 临床研究发现抑郁症与蜂房哈夫尼亚菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、科瑟枸橼酸杆菌等革兰阴性菌有关。正常情况下，双歧杆菌、类杆菌等属专性厌氧菌占肠道微生物菌群的绝大部分，而肠杆菌科细菌、肠球菌等兼性厌氧菌在数量上所占得比例很小，但它们之间的相互作用对人体正常生理功能具有重要影响。肠道菌群可通过自身或其代谢产物乙酸、丙酸、丁酸等影响机体，同时机体也可以反过来通过神经、免疫及内分泌等途径监控和调节肠道菌群，使其顺应环境的变化，维持微生态的动态平衡，这种调节机制就称之为微生物－肠－脑轴（Microbiome-Gut-Brain Axis，MGBA）。微生物－肠－脑轴可影响微生物的微环境乃至破坏中枢的活动和功能，造成病理性的改变，直接引起抑郁症的发生。 1.1 单胺类神经递质失衡机制 肠道中细菌可促使肠道的内分泌细胞产生神经活性物质，并通过内分泌系统、自主神经等途径调控中枢神经系统。肠道中的微生物可影响色氨酸的代谢，色氨酸是5-HT的前体，微生物通过激活吲哚胺2,3-双加氧酶使色氨酸通过犬尿氨酸途径而耗尽，导致5-HT数量降低从而引发抑郁症状。与此同时，色氨酸的代谢还可产生喹啉酸等有神经毒性的代谢产物来损害神经。除5-HT外，肠道菌群还可以产生儿茶酚胺类、GABA、褪黑激素以及Ach等神经信号物质，主要通过迷走神经调控中枢神经系统。 1.2 炎症反应机制 肠道菌群可作用于免疫系统，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的释放并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、粘附分子、前列腺素等的表达，从而影响中枢神经系统最终导致脑功能的改变。实验室中，在实验动物腹腔内注射细菌产生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）等，模拟出抑郁样行为，可观察到中枢神经系统出现明显的炎症反应。由此可见，细菌产物LPS等造成的炎症反应可以影响中枢神经系统，促使抑郁症的发生。有研究表明，抑郁现象很可能是由于LPS通过Toll样受体造成IL-1β、TNF-α等炎性因子升高造成的，TNF-α是一种多功能的细胞因子，在免疫反应中发挥着重要作用，通过刺激IL-1β和IL-6的表达实现促炎作用，同时其他临床研究显示，抑郁症患者常表现为血浆中IL-6等细胞因子和血清中TNF-α等炎性因子水平升高，与抑郁的严重程度存在高度的相关性。更为重要的是，在慢性温和应激（Chronic Mild Stress，CMS）所致的中枢炎症和抑郁样行为的实验中阻断Toll样受体，可发现炎症和动物行为会发生变化。而LPS也被证实能够通过脑内皮细胞表面Toll样受体使细胞和血脑屏障遭到损害。 因此，当胃肠道菌群紊乱时，各种微生物会激活外周免疫和炎症反应，使各种炎性因子通过不同的途径进入中枢神经系统，并将炎症信号传入中枢神经系统，中枢胶质细胞激活，促进抑郁症的发生。 1.3 下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴机制 下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴是神经内分泌系统的一个重要组成部分，在机体应激反应中处于核心地位。有研究表明，通过监测抑郁症患者的血浆皮质醇含量及24 h尿17-羟皮质类固醇的水平发现血浆皮质醇分泌会增多，且分泌的昼夜节律也发生了变化，说明当HPA轴调节发生紊乱时会引起抑郁症等精神性疾病。Sudo等的实验表明，应激下的无菌小鼠与正常饲养的SPF小鼠比较，其肾上腺酮和促肾上腺皮质激素水平均明显增加，由此建立了肠道菌群与HPA轴之间的联系。同时，也有研究发现，提前用副干酪乳杆菌（Lactobacillus farciminis）干预大鼠，可使大鼠因应激作用而导致肠通透性增加的状况得到改善，从而降低肾上腺酮和促肾上腺皮质激素水平，这在一定程度上抑制了HPA轴对二者的释放。因此应激所致的精神紊乱性疾病与肠道功能紊乱高度相关，伴随着HPA体系的反应增强，可使全血中TNF-α的水平显著升高，同时血浆中的皮质酮水平也相应升高。综上结果表明，肠道菌群失调可刺激HPA轴反应增强，使调节神经系统的有关物质的合成及分泌受到刺激或抑制，从而表现出抑郁样行为。 1.4 神经营养因子失衡机制 在中枢神经系统中，脑源性神经营养因子（brain-de-rived neurotrophic factor，BDNF）主要由脑内神经元合成，可与靶细胞上的特异性受体结合从而发挥作用，BDNF也可由神经元支配的靶细胞分泌，支配中枢神经系统神经元的一系列活动，同时还具有促进神经纤维生长、增加突触间联系、调节突触可塑性的功能。大脑中的海马区与人们的情绪有关，当肠道菌群改变时会引起海马区BDNF表达减少，引起皮质、海马神经元组成和功能的改变，导致抑郁症的发生。还有研究发现海马区神经源性营养因子mRNA和蛋白的含量变化与MGBA调解有关，在感染模型小鼠中改变肠道微生物种属，会使神经源性营养因子mRNA和蛋白质的含量下降并且伴随着抑郁样行为。由此可见，抗抑郁药主要是通过促进BDNF及其受体基因的表达从而诱导海马神经元的可塑性变化。 1.5 交叉反应机制 肠道微生物产生的蛋白中有一些与人体合成的神经肽等物质存在一定的相似性。例如，拟杆菌属（Bacteroides）能够合成一些与人胰岛素、神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、α-促黑素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）、促肾上腺皮质激素相同氨基酸序列的蛋白，并且相似序列的长度高达5个氨基酸以上。交叉反应很有可能就是通过这种分子相似性引起的，使人体免疫系统产生针对这些神经肽的自身抗体，由此造成其功能的紊乱。但该种说法还有待进一步验证。 2 对抑郁症状的改善作用 肠道益生菌是摄入一定量后对宿主有益的一类活性微生物，补充益生菌可以直接改变肠道菌群的构成和功能，常见的两种主要是乳酸菌属和双歧菌属。近年来发现益生菌可通过恢复皮质醇水平、降低炎症因子浓度、调节血清素及中枢神经系统递质等多重机制来控制抑郁样行为。根据蒋海寅对抑郁症患者与健康人肠道菌群组成的研究发现，抑郁症患者肠内的Alistipes比例明显增多，而Faecalibacterium相对减少，由此说明抑郁症的发生可能与肠道中有益菌数量下降而有害菌数量升高有关。 2.1 益生菌通过调节肠道免疫功能影响抑郁症 肠道菌群和肠黏膜共同构成了肠道的生物屏障，而肠道菌群可改变肠道的通透性，肠道菌群失衡会使肠道上皮细胞组织出现局部炎症，因其通透性增加而失去屏障作用，导致肠道微生物移位从而激活肠道免疫系统。而肠道中的益生菌则具有降低细菌内毒素渗漏到血液中的能力，从而减轻全身炎症反应，这种炎症反应的减少可通过改善HPA轴的调节和提升神经递质的活性来达到对中枢神经系统的治疗作用。肠道菌群的活动也受宿主情绪波动的影响，通过激活中枢神经系统相关部位的神经活动，脑－肠轴就会将该活动信号传导下去，改变胃肠动力并同时免疫肠黏膜，从而破坏黏膜的屏障功能导致肠道菌群构造发生改变 。有动物研究显示，长期处在压力下的小鼠，其肠道中厌氧菌会增多而菌群多样性则会下降。 2.2 益生菌通过促进神经信号物质产生影响抑郁症 肠道益生菌能够合成一些与宿主结构完全相同的可刺激神经组织的化合物，如乳酸菌和双歧杆菌能产生γ-氨基丁酸（GABA）；Escherichia、Bacillus、Saccharomyces能产生去甲肾上腺素；Candida、Streptococcus、Escherichia、Enterococcus能刺激5-羟色胺的产生等，这些代谢产物可以有效的缓解抑郁症状。Bravo等的分析表明，神经系统中的重要神经递质如GABA与抑郁症的发生密切相关，益生菌可通过迷走神经调节大脑皮质GABA受体的表达，从而减轻焦虑、抑郁等行为，重度抑郁症患者肠道中双歧杆菌和乳杆菌的数目明显减少。同时，还有研究发现，脑中5-HT的合成依赖于色氨酸的含量，故能够提高色氨酸合成的益生菌可能具有提高5-HT合成的潜力。因此增加5-HT的利用度，不仅可以改善与重度抑郁相关的中枢神经系统症状，而且还能够促进HPA轴的调节并减少由神经递质的消耗引起的抑郁症状。 2.3 益生菌通过调节内分泌细胞激素影响抑郁症 健康人的每种神经激素可通过各自的循环通路及激素间的相互作用和反馈调节使机体的内环境处于动态平衡。当肠道内部菌群紊乱时，神经内分泌调节便会失调，从而出现精神性疾病，如抑郁症、焦虑症等。肠道中的微生物能够通过调节肠道内分泌细胞分泌激素，生成脑肠肽、瘦素、促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等激素类物质直接作用于脑组织。研究发现，肠道中的益生菌可使肠道敏感性发生改变，调节肠道内在感觉神经元的兴奋性，有效维持肠道微生态的稳定，从而调控肠道内分泌细胞激素的分泌，使其保持动态平衡，作用于机体脑部神经，缓解抑郁症等精神性疾病的临床症状。 3 展 望 现如今，抑郁症患者的数量呈上升趋势，并且部分患者有发展成自杀的倾向，以至于更多的学者开始从事有关抑郁症的研究。近几年，大量文献证明肠道菌群的失衡参与了多种神经精神疾病的发生发展，《Science》和《Nature》等杂志上相关研究的文章也在逐渐增加，由此可见，肠道菌群失调对人类健康的影响越来越受重视。肠道中的共生菌群可通过直接或间接的途径影响宿主的大脑及行为活动，与此同时，其在抑郁症的发生中也起着至关重要的作用。 临床治疗的实例说明，通过调节肠道菌群可以有效缓解抑郁症患者的抑郁情绪。这种通过改善肠道菌群的微生态疗法很有可能会成为防治某些神经精神系统疾病的有效举措，益生元、益生菌已在很多实验中被证明对大脑海马区域有着积极的影响，它们主要是通过改善肠道菌群的失调从而减少宿主不安和抑郁的心境，因此，给予有益菌可使肠道菌群恢复为平衡状态，有助于胃肠感染性疾病的治疗与康复，并且还可以缓解抑郁症患者的抑郁症状，也就是说益生菌可能具有预防抑郁症的作用。这同时也证实了对于肠道菌群失调的研究具有举足轻重的作用，发展前景非常可观。   微生态医疗专委会联络人  专委会小秘书 扫码加好友 微生态医疗创新论坛   微生态医疗专委会是科促会的分支机构，是由中国微生态医疗领域的科学技术工作者和企事业单位自愿组成的专业性、全国性的非营利性社会组织。 微生态医疗创新论坛作为微生态医疗专委会下的行业专业论坛，将致力于推动微生态基础研究和微生态医疗技术发展、促进我国微生态产业的发展及微生态医疗技术的临床应用，为国内外微生态医疗学术交流提供平台，实现微生态医疗的科研成果转化以及微生态医疗技术的“产、学、研”更加广泛地结合，助力国内微生态健康产业走向世界。  |
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