甲状腺自身抗体与复发性流产

　　甲状腺自身抗体与复发性流产

　　本文刊于中国实用妇科与产科杂志2013年2期

　　

　　摘要：甲状腺自身抗体是一种以自身甲状腺组织作为靶抗原的自身抗体，主要包括抗甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体及促甲状腺激素受体抗体，三者均是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标。甲状腺自身抗体的存在可能与复发性流产有相关性，应对高危人群进行甲状腺自身抗体的筛查、早期诊断并及时给予治疗，可有效降低妊娠不良结局的发生。

　　复发性流产(RSA)的病因十分复杂，涉及免疫、遗传、内分泌、解剖、感染、凝血和环境等多种因素，其中约50%~60%与免疫因素有关[1]。而免疫性RSA中约1/3与自身抗体的产生有关，即可能为自身免疫性疾病，称为自身免疫性RSA。

　　1与复发性流产相关的自身抗体

　　与复发性流产相关的自身抗体主要包括两大类：非器官特异性抗体和器官特异性抗体。

　　1.1非器官特异性抗体如抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）中主要为抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)[2]、抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗可抽提的核抗原抗体（extractable nuclear antigen antibody，ENA）、抗β2-糖蛋白-1抗体(anti-β2-glucoprotein-1 antibodies，anti-β2GP-1)、抗双链脱氧核糖核酸抗体（double-stranded DNA，dsDNA）等。

　　1.2器官特异性抗体如甲状腺自身抗体（thyroid autoimmunity）、抗精子抗体（antispermatozoa antibody，ASA）、抗子宫内膜抗体(endomethal antibody，EMA)、抗平滑肌抗体（antismooth muscle antibody，SMA）、抗心肌抗体（antimyocardial antibody）等。

　　2甲状腺自身抗体

　　甲状腺自身抗体是一种以自身甲状腺组织作为靶抗原的自身抗体。甲状腺自身抗体主要有甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TG-Ab)及促甲状腺激素受体抗体（anti-thyrotropin receptor antibody，TR-Ab），三者均是反映自身免疫性甲状腺疾病 (autoimmune thyroid disease，AITD)的特异指标。

　　2.1TPO-Ab抗甲状腺过氧化物酶(TPO)是甲状腺素生成所必需的关键酶，是一种以血红蛋白为辅基的膜结合糖蛋白分子，分子质量为100 ku，主要分布在甲状腺细胞顶缘和内质网，在甲状腺功能上起很大的作用，涉及甲状腺素的合成、甲状腺球蛋白的碘化。TPO是AITD一种自身抗原，可以刺激机体免疫系统产生抗体TPO-Ab。TPO-Ab作为AITD一种重要的自身抗体，可通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏的T杀伤细胞直接杀伤等，引起甲状腺滤泡损伤，间接的抑制甲状腺素的合成，导致甲状腺功能减退。所以TPO-Ab水平的检测，对AITD的诊断、病程进展、用药和预后的观察比较特异、直接和灵敏可靠，是诊断AITD的一项不可缺少的实验室指标，国际上已将TPO-Ab水平作为AITD一个重要的常规检测项目。

　　2.2TG-AbTG是一种由甲状腺上皮细胞合成和分泌的可溶性碘化糖蛋白，分子质量660 ku，由2748个氨基酸组成。它是T3、T4的生物合成前体，主要是以胶体形式贮存于甲状腺滤泡腔中，正常人血清中含量极微，基本作用是储存及合成甲状腺素。TG-Ab是人的各种自身抗体中最典型的器官特异性抗体，以IgG类为主，IgA类占20%，IgM类占5%。血清中TG-Ab的升高见于甲状腺滤泡结构异常或滤泡结构破坏，在自身免疫性甲状腺炎患者中可发现TG-Ab浓度升高，出现频率大约是70%~80%，毒性弥慢性甲状腺肿（Graves病）TG-Ab的阳性率约为60%。

　　2.3TR-AbTR-Ab是G-蛋白偶联受体家族中的一种，由744个氨基酸残基组成。分子质量84 ku，经糖化后约为100 ku。TR-Ab主要由甲状腺内的免疫活性淋巴细胞产生，作用于甲状腺TSH受体上，并通过腺苷酸环化酶-cAMP和（或）磷脂酰肌醇-Ca2 两个级联反应途径产生TSH的生物学效应。TR-Ab为多克隆抗体，包括甲状腺刺激抗体（TS-Ab）和甲状腺刺激阻断抗体（TSB-Ab），TS-Ab使甲状腺激素合成和分泌增加，而TSB-Ab使甲状腺激素分泌减少。

　　2.4甲状腺自身抗体的临床意义TPO-Ab的主要应用于：诊断桥本甲状腺炎和自身免疫性甲亢；Graves病；监测免疫治疗效果；检测家族甲状腺疾病的发病可能；预测孕妇产后甲状腺功能障碍的发生。TG-Ab对甲状腺炎，特别是桥本甲状腺炎的发展趋势和治疗具有重要的指导意义。TPO-Ab和TG-Ab对区分AITD非常重要，98%的甲状腺炎患者含有其中一种或两种抗体，TPO-Ab和TG-Ab增高提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎。用TPO-Ab和TG-Ab测定可间接了解甲状腺的自身免疫病变的性质和程度，在自身免疫性甲状腺炎中，两种抗体的滴度很高，阳性率几乎达100%。亚临床型甲减患者如存在滴度较高的TPO-Ab和TG-Ab，则预示病因为AITD，进展为临床型甲减的可能性大。持续高滴度的TPO-Ab和TG-Ab预示日后发生自发性甲减的可能性较大。 目前，对TR-Ab的临床应用价值仍有争论，TR-Ab增高提示Graves病。有学者主张在使用抗甲状腺药物期间应定期监测TR-Ab的变化[3]，并根据TR-Ab的变化来决定治疗方案。另一些学者认为没有必要[4]，因为：（1）Graves病的诊断不依靠TR-Ab测定，根据临床表现，T3、T4、TSH等即可对绝大多数患者做出明确诊断。（2）如欲了解甲状腺的自身免疫状况，用TPO-Ab可代替TR-Ab，而且有鉴别诊断价值。（3）TR-Ab对治疗疗效的评估意义有限，药物治疗1~2年内测定TR-Ab对预后估计亦无重要帮助。（4）妊娠后期测定TR-Ab有助于预测新生儿Graves病发生机率，但由于妊娠期的自身免疫反应处于抑制状态，TR-Ab对母亲甲亢的病情和预后无判断意义。

　　3甲状腺自身抗体与复发性流产

　　3.1甲状腺自身抗体与复发性流产妊娠时母体的免疫识别与抗体的产生处于抑制状态，随妊娠进展甲状腺自身抗体滴度呈现逐渐降低趋势[5]。但多篇文献报道：甲状腺自身抗体的产生与RSA关系密切，它可作为预测RSA的一个独立指标，也是预测流产的敏感指标[6-7]。早在1990年Stagnarro-Green等[8-9]就首次提出甲状腺自身抗体与RSA显著相关，甲状腺自身抗体阳性孕妇有着较高的流产率，但甲状腺自身抗体的浓度与流产的发生无相关性，且不依赖于非器官特异性抗体的存在。Glinoer 等[10]前瞻性比较了比利时240 例孕妇的流产发生率，发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产发生率是阴性组的4 倍。1993 年Pratt等[11]也观察了42 例甲状腺自身抗体阳性的习惯性流产妇女，12 例发生了流产，而甲状腺抗体阴性的习惯性流产妇女仅有5 例发生流产。同时，他们还发现RSA伴甲状腺自身抗体阳性的病例ACA阳性率并不增加，故认为甲状腺自身抗体可作为预测RSA的一个独立指标。Abalovich等[12]筛查了552 例妊娠早期妇女的甲状腺自身抗体（包括TG-Ab 和TPO-Ab），发现抗体阳性妇女的流产率为17%， 而抗体阴性者流产率为8.4%。2004 年的一项荟萃分析认为：甲状腺自身抗体与流产发病率之间有显著相关性，甲状腺自身抗体阳性组的流产率32%，而甲状腺自身抗体阴性组的流产率仅为16%，并提出甲状腺自身抗体可能是预测流产的敏感指标[13]。在动物模型中，甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的小鼠胚胎吸收率增高，胎盘组织中发现抗体，胚胎组织中未发现抗体，推测抗体直接导致胎盘的损害[14]。Imaizumi 等[15]通过自身免疫甲状腺炎的动物模型研究了妊娠与自身免疫甲状腺炎的关系，他们用甲状腺球蛋白免疫妊娠的动物，并且以未免疫的普通妊娠动物做对照，两组妊娠动物的循环内都出现胎儿细胞微嵌合体，但是60%自身免疫甲状腺炎动物的甲状腺内出现胎儿细胞，非自身免疫甲状腺炎组的甲状腺内没有胎儿细胞出现，他们还发现母体的主要组织相容复合体基因与甲状腺自身免疫导致的流产密切相关。

　　3.2甲状腺自身抗体致RSA的发病机制AITD 增加流产发生率的机制尚不完全清楚，目前有几种假说。

　　3.2.1机体存在免疫功能改变大量实验研究证实，甲状腺自身抗体阳性患者常常同时伴有其他自身抗体的表达，如ACA等。由此可推断：甲状腺自身抗体阳性可能预示机体存在高滴度的自身抗体，自身免疫状态亢进，而导致流产。同时，甲状腺自身抗体阳性提示机体存在免疫功能不良，甲状腺自身抗体阳性患者T细胞功能异常，甲状腺自身抗体阳性患者子宫内膜Ｔ细胞数比正常对照妇女多，并且这些Ｔ细胞分泌较少的IL-4，IL-10，而分泌较多的IFN-γ；RSA患者与正常妊娠妇女及一次流产患者相比，CD5 /CD20 的B细胞增加等。这些结果均表明，甲状腺自身抗体阳性患者在局部免疫细胞方面与正常孕妇相比有一定变化，提示机体存在免疫功能改变，从而导致流产。

　　3.2.2甲状腺自身抗体对胎盘的直接损害作用甲状腺自身抗体对胎盘的直接作用只在动物实验中被证实，鼠类实验模型中注射人TG 的小鼠出现甲状腺自身抗体，小鼠甲状腺无病理改变，甲状腺功能正常，但胚胎吸收率增加，胎盘及胚胎重量减轻均较对照组明显；胎盘组织中发现抗体，胚胎组织中未发现抗体，故推测抗体可能直接损害胎盘 [14]。妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺的微嵌合状态，可能导致甲状腺抗体对胎盘反应性增高，出现胎盘功能降低，或甲状腺抗体影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素及人绒毛膜促甲状腺激素，甲状腺抗体可能通过对胎盘的直接作用而阻碍妊娠过程，导致流产、死胎等不良妊娠结局[16-18]。

　　3.2.3局部甲状腺素降低甲状腺自身抗体阳性患者尽管甲状腺功能未表现异常，但甲状腺可能已受损害，仅处于亚临床阶段，或甲状腺免疫异常人群有轻微的甲状腺激素不足，尤其在妊娠对甲状腺激素需求增加的情况下，轻微的甲状腺激素不足即可显示效应。因此，尽管妊娠早期TPO-Ab 阳性孕妇甲状腺功能在正常范围，但随着孕周增加，甲状腺功能状态会发生轻微的改变，促甲状腺激素(TSH) 升高，游离甲状腺素呈现降低的趋势，但就是这样的细微改变，导致流产和早产的危险性明显增加[19]。除上述因素以外，AITD 妇女有轻度的受孕能力降低，导致妊娠年龄延迟，增龄也是导致流产倾向的独立危险因素。

　　4甲状腺自身抗体阳性RSA的治疗

　　单纯甲状腺自身抗体阳性而不伴有甲状腺功能异常的非妊娠者可暂不治疗，但由于甲状腺自身抗体阳性可引起流产率的升高，因此妊娠期间应采取相应的治疗手段。目前，甲状腺自身抗体阳性患者妊娠期的治疗方法主要有：L-T4替代疗法、静脉注射免疫球蛋白、免疫抑制疗法和硒元素替代疗法。

　　4.1L-T4替代疗法替代治疗主要用于临床型甲减、甲减危象、甲状腺炎或亚临床型甲减患者。几乎仅考虑用L-T4口服。L-T4的半衰期为7d，吸收缓慢而完全，每日晨间服药一次即可维持较稳定的血浓度。大部分甲状腺自身抗体阳性患者存在轻微的TSH水平升高，提示甲状腺储备功能不足、亚临床甲减。因此在孕早期即应用L-T4替代疗法治疗，可纠正甲状腺储备功能不足，明显降低流产的发病率，是目前比较常用的治疗方法，且疗效稳定。Vaquero 等[20]对比了16 例自身免疫因素导致的习惯性流产接受甲状腺片治疗和11例接受静脉注射免疫球蛋白治疗的效果，前者效果优于后者(有效率81 %比55 %)，接受静脉应用免疫球蛋白或甲状腺激素治疗可减少自发流产的风险[21]。在替代治疗中，必须强调基础剂量的个体化，用最小剂量达到治疗目的，调整剂量不能太勤，一般每2~3个月变更1次。在未达到稳定替代剂量前，TSH、T3、T4均仅供参考。在达到理想效果后，可用血sTSH作为评价指标。长期替代治疗要特别注意体重和心功能的追踪观察，防止因TH过量所致的骨质疏松，假性脑瘤或冠心病恶化等的发生。

　　4.2静脉注射免疫球蛋白Stricker等[22]报道36例自身免疫因素导致的习惯性流产，其53 %甲状腺自身抗体阳性，给予静脉注射免疫球蛋白治疗, 用药26～30 周妊娠成功率为95 %；用药10～12 周妊娠成功率为75 %；与拒绝用药组比较差异有统计学意义。免疫球蛋白治疗机理可能是：免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体，它能与 T 细胞表型独特型抗原结合，封闭Fc受体使补体灭活，具有抑制 B 细胞和增加T 细胞的功能，减少自身抗体的产生、提高抗体清除率，升高外周血细胞因子，调整Th1/Th2 平衡的作用等[23]。

　　4.3免疫抑制疗法对于连续2次甲状腺自身抗体阳性的RSA患者，Reznikoff-Etievant等应用泼尼松与阿司匹林治疗，妊娠成功率为84.6%[24]。国内也有学者采用小剂量泼尼松和阿司匹林方案，自妊娠前3个月开始服用，并有成功的报道[25]。但免疫抑制疗法目前尚缺乏大样本、随机临床的对照试验，尚须进一步探讨。

　　4.4硒元素替代疗法硒是一种微量元素，又被称为第21个氨基酸，它在免疫系统和血凝系统中均起到重要作用。微量元素硒在单纯甲状腺自身免疫异常中的作用日益受到重视，它以硒蛋白形式发挥抗氧化作用，缺乏硒可能促进炎症性疾病发展。在L-T4基础上加硒治疗，TPO-Ab 抗体滴度比单用L-T4显著降低，但剂量需达100 mg /d 以上，同时，硒元素替代疗法治疗甲状腺功能正常的TPO-Ab阳性患者，可以降低TPO-Ab的水平[26]。综上所述，甲状腺自身免疫性疾病与多种不良妊娠结局有关。建议高危人群（既往有甲状腺疾病史、甲状腺手术史；既往在妊娠中发现血清TSH 增高或血清甲状腺自身抗体阳性者；有甲状腺疾病家族史；有自身免疫性疾病个人史和家族史；出现不孕、流产、早产、胎儿生长受限、不明原因胎死宫内等妇女）应在妊娠前及妊娠期常规检查甲状腺功能及甲状腺自身抗体，有助于早期诊断，合理干预，以达到优生优育的目的。

　　参考文献 略