 慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南 背景：慢性肺曲霉病（CPA）是一种不常见的难治性疾病，常合并其它呼吸疾病，在欧洲CPA被认为有240000例病人。自1842年在英国爱丁堡慢性肺曲霉病（CPA）首次被确认为致命性疾病以来，CPA的诊治取得进展。早期伊曲康唑的开放性试验没有标准的疗效标准，显示部分临床获益而没有影像学改变。2003年提出了病人诊断和分类标准，后来提出了疾病的改进标准和分类。CPA病人数量的增加使我们提高了对CPA诊断及其诊断手段的认识，许多病人抗真菌疗效所积累的明确依据促使欧洲临床微生物学和感染疾病会(ESCMID)与欧洲医学真菌学联盟及欧洲呼吸学会(ERS)合作，制定与完善CPA诊断与治疗临床指南。有关曲菌球治疗的详细建议已于2000年由美国感染疾病学会出版并与2008年更新：单发曲菌球最好采用手术切除（强推荐（SOR）B和证据质量(QoE) III))，慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）则使用伊曲康唑或伏立康唑长期药物治疗(SoR B, QoE III).。此外还没有其它的CPA临床指南出版。 CPA定义： 诊断： CPA诊断需要结合以下特征：胸部影像学（最好是CT）一致的表现，直接的曲霉菌感染或一种对曲霉菌属的免疫应答检测并排除其它诊断。此外，一般至少发病3个月，发病时间可以推断，依据于症状或进展性的影像学异常。患者通常没有因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损。如果观察到真菌球，然后证实是否与曲霉菌相关，检测曲霉菌IgG或沉淀试验是否阳性。如果抗体检测阴性，则需要曲霉菌感染的其它依据。病人可能同时具有CPA和其它感染。对于符合CPA的单发或多发空洞的病人，如果排除其它诊断，以下任何条件被用于证实CPA诊断：曲霉菌Ig G或沉淀试验阳性、曲霉菌抗原或呼吸道液体DNA强阳性、镜下显示经皮或切除空洞活检标本有曲霉菌菌丝或正在生长的曲霉菌属。如果观察到菌丝侵入肺实质，可以诊断急性或亚急性侵袭性肺曲霉病。呼吸道样本显示与曲霉相一致的菌丝和/或生长曲霉菌属和/或曲霉菌属PCR检测阳性均支持诊断，但这些不足以单独做出明确诊断，因为在气道很多其它疾病也能产生曲霉菌。对于免疫受损病人（或者极度虚弱病人），与急性侵袭性曲霉病比较（1-3个月），其病程缓慢，常在血清中检测到曲霉菌抗体和抗原，根据已制定的侵袭性曲霉病的定义，可以诊断为SAIA。组织学诊断是看到菌丝侵犯肺实质。 治疗和追踪观察 CPA口服三唑类药物治疗：口服伊曲康唑可能对预防或治疗致死性咯血有效(SoR A and QoE II)。口服伊曲康唑治疗在稳定CCPA患者临床及放射影像学表现优于保守疗法，根据耐受性，风险相对较小。口服三唑类治疗CCPA现在被认为是标准治疗。在几种研究中发现口服伏立康唑作为CCPA的原发治疗也有效并具有可接受的耐受性(SoR A and QoE II)，或者对于伊曲康唑治疗后因治疗失败或不能耐受的病人(SoR A and QoE II)。一项回顾性队列研究显示口服泊沙康唑可能是一个潜在的替代治疗(SoR B和QoE II)。 一般来说CFPA是未治疗CCPA的终末结局，与以后广泛性肺纤维化的发生相关。使用伊曲康唑长期治疗在稳定病人一般状况方面可能受益，但对呼吸困难改善则有限。我们明确建议SAIA要象急性侵袭性肺曲霉病那样治疗。在一些队列研究中发现SAIA的一些病人对长期口服伊曲康唑有疗效。一项CPA病人使用伏立康唑治疗的前瞻性多中心研究证实，初步研究获得的资料显示SAIA病人应用伏立康唑的疗效显著高于CCPA病人。 CPA抗真菌治疗的疗程：对于CCPA来说，抗真菌治疗疗效通常缓慢。然而大多数疗效较好的病人治疗6个月。因此，初始推荐最低4-6个月的口服三唑类治疗(SoR A and QoE I)。在这个疗程出现病情恶化的病人应该被认为治疗失败，要使用另一种治疗方案。有轻微疗效的病人应当使初始疗程延长到9个月；几乎所有被认为有疗效的病人将在这个疗程内完成治疗(SoR C 和 QoE III)。 CPA静脉用药治疗方案：CPA抗真菌静脉治疗主要用于病情进展的病人和治疗失败、不能忍受三唑类药物或对三唑类药物耐药的病人。此外，一些研究阐明了CPA的静脉治疗，对通过静脉诱导阶段再随后使用抗真菌药物口服维持治疗来控制感染的策略加以肯定。两性霉素B或棘白霉素类是三唑类的替代药物及专用静脉药物。CPA病人静脉应用米卡芬净（micafungin）与静脉应用伏立康唑短疗程（2-4周），发现疗效相当（60%与53%），但安全性显著提高。在棘白霉素类中，一个小双盲随机对照试验显示卡泊芬净在改善CPA亚型健康状况方面与米卡芬净一样有相同的疗效。在复合性结节病相关的CPA病人特异性治疗方面已提出卡泊芬净静脉应用期间联合口服三唑类维持治疗的周期性疗程方案。在唑类药物治疗后，CPA病人短疗程静脉应用二性霉素B脂质体（平均每天剂量3 mg·kg?1，疗程17天）临床疗效达到65%，尽管出现32%的不可逆的急性肾功能损害。 CPA局部空洞治疗：如果手术切除不是控制反复咯血的治疗选择，对于没有咯血倾向的病人可在曲菌球空洞内灌注抗真菌药(SoR C和 QoE II)。一些临床报道已描述，当全身应用抗真菌药无效或由于不良反应而停止使用时，可把抗真菌药物灌注肺空洞内以治疗真菌球。抗真菌药物灌注可经支气管镜引导通过支气管内导管来完成，用一个经皮穿刺针或导管放置在曲菌球空洞内。在一般情况下，把经皮穿刺针放置在空洞内是避免重复支气管镜检查和治疗时间较短。用于灌注的抗真菌药物包括两性霉素B（糊状或溶液）、唑类药物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化钠和利霉菌素（两性霉素B的糊状制剂）。一些研究报道短期疗效可达到70%至100%。两性霉素B是首选药物（5%葡萄糖溶液20ml 含50mg两性霉素B）(SoR C和QoE II)，灌注量取决于空洞的可用空间。 追踪观察：影像学追踪观察检查是评估CPA进展的一个手段。胸部X线和CT检查会补充信息。低剂量CT用于追踪观察CT是最好的手段（SOR B和QoE III）。在开始抗真菌治疗后推荐每3-6个月进行影像学追踪观察检查，其临床状况有较少或较多变化(SoR B和 QoE III)。在＜3个月内CT及胸部X线检查显示病变变化缓慢或极少变化。好转的迹象是胸膜增厚减少、空洞内物质及液体减少、空洞内壁变光滑、结节变小或空洞外周实变范围减少。治疗失败的特征包括空洞扩大、出现新空洞、或空洞融合、曲菌球形成及空洞周围实变增加。通过比较相应的解剖病变，治疗有效的关键判断包括评估实变范围，空洞壁厚度及大小，真菌球及胸膜增厚。 CPA病人咯血的治疗：CCPA和单纯曲菌球病人可能并发轻度（常见）、中度或威胁生命的咯血。轻中度咯血通常对氨甲环酸（500mg, 每天3次）有疗效 (SoR A 和 QoE III)。对于中重度咯血，栓塞术作为一种术前暂时性措施或作为一种确定性治疗非常必要。CPA患者的出血来自于连接小血管的异常及新颖血管及周围受影响的区域，这些小血管来源于体循环。血管通常来源于支气管循环，但也可能来自于其它动脉：肋间动脉、锁骨下动脉或乳内动脉。出现多重的异常连接很常见。成功的栓塞术则半永久性封闭这些血管。如果导管能顺利通过脊髓前动脉，则能安全栓塞肋间动脉与脊髓前动脉的吻合支。3年以上患者再咯血发生率为30-50%，但成功的长期抗真菌治疗能够减少咯血复发。 CPA手术指征：对于肺功能良好的病人，确定性治疗选择则是曲菌球切除术(SoR A 和 QoE II)。手术成功取决于能否完全切除曲菌球而没有把真菌物质溢漏在胸膜腔。单纯曲菌球很少出现疾病和咯血复发，而CCPA成功率则较低。对于严重咯血的病人都应该考虑手术治疗。对于严重咯血患者，术前支气管动脉导管栓塞则是抢救生命(SoR B 和 QoE II)。然而，对于极重度咯血患者这种方法很少完全有效，因此支气管动脉栓塞是患者准备确定性选择手术的桥梁。由于高风险而不适宜做手术的患者，应该考虑经支气管镜切除真菌球(SoR B和 QoE III)。当不可能完全切除曲菌球时，要给予抗真菌治疗以预防曲霉菌脓胸或避免疾病复发。被切除的单纯曲菌球且没有真菌物质溢出不需要辅助性抗真菌治疗(SoR D和QoE II)。如果因为手术操作复杂可能会导致真菌物质溢出而造成感染，则术前应用抗真菌治疗数周(SoR A 和 QoE III)。 曲霉结节切除术后的追踪观察:如果曲霉结节是单发并完全切除，患者不需要抗真菌治疗(SoR B 和 QoE III)，除非有免疫受损(SoR A 和 QoE III)，例如风湿性关节炎较常见。如果一个独立结节未完全切除（例如是通过经皮活检诊断），则需要血清定量曲霉IgG、炎症标记物检测及间隔3个月的放射影像学对病变密切追踪来判断是否需要抗真菌治疗(SOR B 和 QoE III)。对于多发结节的患者，当完全切除一个结节但其它结节未切除时，要建议抗真菌治疗(SOR B 和 QoE III)，并预期达到大部分结节影或全部结节影随时间缩小，结节影增大可能提示另一种疾病，如肿瘤。必需密切放射影像学追踪（初始3个月）以确保没有进展。对所有病例，应尽量减少糖皮质激素应用。 读后感想：通过本指南的详细阅读，理顺了很多概念。以前对CPA的分类了解不多，本指南把亚急性侵袭性肺曲霉病/ 慢性坏死性肺曲霉病（SAIA/CNPA）归类为CPA,与国内有所不同。对CPA的影像学特征、实验室检查手段也有了进一步认识。了解了本指南对各类型CPA治疗原则建议及CPA局部空洞药物灌注、咯血治疗手段选择等。总之，受益匪浅。推荐呼吸同仁阅读本指南，对今后CPA的诊治有一定的指导作用。 文献来源： DenningDW, CadranelJ, Beigelman-AubryC,et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelinesfor diagnosis and management. Eur Respir J. 2016Jan;47(1):45-68.
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