抗利尿激素分泌失调综合征 一、 概述 抗利尿激素分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH)是指内源性抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌异常增多,从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等为特征的综合征。本病于1957年由Schwartz等首先报道,可由多种原因引起(表1-1-5-1),大约2/3继发于恶性肿瘤。当血清钠浓度低于125mmol/L时,即可具有明显的临床表现。如不及时纠正,将引起神经精神症状,严重者出现昏迷,甚至死亡。 正常机体通过调整盐与水的摄入量,使血浆渗透压维持在285~290mmol/L之间。在这一调节网络中,垂体后叶分泌的ADH发挥关键性作用。ADH的释放主要取决于血浆渗透压,当机体血浆渗透压降低时,ADH分泌明显减少。SIADH发病机制主要是机体不能有效的根据血浆渗透压的水平调整ADH的分泌量。由于ADH持续处于较高浓度,肾小管不断回吸收自由水分,由此导致水潴留和稀释性低钠血症。另一方面,水潴留又可刺激心房容积感受器,使心钠素产生增加,导致血钠排泌增多。同时,由于扩容,肾小球滤过率增加以及醛固酮分泌可能降低,均有利于尿钠的排出,从而进一步降低血钠含量。由于ADH的持续分泌,虽然细胞外液已处于低渗状态,但尿渗透压仍高于血浆透压。
表1-1-5-1 SIADH病因和发病机制 二、 诊断思路 (一)临床特点 1. 水中毒和低血钠的表现 患者的症状与体征取决于血钠降低的程度与速度。血钠水平越低、下降速度越快,临床表现越明显。当血钠大于125mmol/L时,一般无任何表现,血钠在115~125mmol/L之间,可出现厌食、恶心、呕吐、头痛和疲乏不适等症状。血钠低于115mmol/L,患者产生意识障碍、易激、肌无力、抽搐等表现。如果血钠在110mmol/L以下,患者大多进入昏迷状态,直至死亡。 2. 原发病的表现 有肺部疾患者多有咳嗽、咳痰、气喘、呼吸困难及发热等表现。恶性肿瘤疾病可有局部症状和转移病灶的表现。中枢神经系统疾病可有头痛、恶心、呕吐,严重者有意识障碍等。 (二)常规检查 1. 血钠 一般低于130 mmol/L。血氯往往降低,其程度与血钠相平行。 2. 血渗透压 低于270mmol/L。 3. 尿钠 大于30 mmol/L。 4. 尿素氮、肌酐大多低于正常水平,血尿酸与白蛋白往往降低。 (三)其他检查 1. ADH测定 显示不适当分泌倾向。 2. 水负荷试验 在非卧床状态,患者于5~20分钟内,饮水20ml/kg,每小时收集尿液共5小时。正常个体水负荷后,80%的水分在5小时内排出体外,尿渗透压降低到100mmol/L以下。SIADH者5小时内排泌水分小于40%,且尿渗透压不能明显降低。 (四)诊断思路 SIADH诊断的主要依据是:①低血钠(<130 mmol/L),高尿钠(>30 mmol/L)。②血渗透压小于270mOsm/Kg。③尿渗透压超过血渗透压。④水负荷试验阳性。⑤低钠血症的典型症状。⑥血浆ADH测定对SIADH 的诊断有重要意义。在正常情况下,当细胞外液处于低渗状态,ADH的释放被抑制,血浆ADH常明显降低或不能测得,但在SIADH患者,血浆ADH常不适当地增高;⑦肾功能、肾上腺皮质功能正常。⑧有关原发病或用药史。⑨排除其他原因引起的低钠血症。 SIADH确诊后,尚需进一步进行病因诊断。首先应排除恶性肿瘤的可能性,特别是肺燕麦细胞癌。有些肿瘤患者可先有SIADH,以后再出现肺癌的X线表现。其次应除外中枢神经系统疾病、肺部感染和药物等因素。 (五)鉴别诊断 本病首先需与假性低钠血症鉴别,后者缘于高血糖、高血脂或高丙球蛋白血症。SIADH还应与其他类型的低钠血症鉴别(图1-1-5-1)。 1. 肾失钠所致低钠血症 特别是肾上腺皮质功能减退症、失盐性肾病、醛固酮减少症、Fanconi综合征、利尿药治疗等均可导致肾小管重吸收钠减少,尿钠排泄增多而致低钠血症。 常有原发疾病及失水表现,血尿素氮常升高。而 SIADH 患者血容量常正常或增高,血尿素氮常降低。对可疑病例,可作诊断性治疗,将每日水摄入量限制为0.6~0.8L,如在2~3天内体重下降2~3kg ,低钠血症与低渗血症被纠正,尿钠排出明显降低,对SIADH 有诊断意义。如体重减轻而低钠血症未被纠正,尿钠排出仍多,则符合由于肾失钠所致低钠血症。 2. 胃肠消化液丢失 如腹泻、呕吐、及胃肠、胆道、膜腺造瘘或胃肠减压等都可失去大量消化液而致低钠血症,常有原发疾病史,且尿钠常低于30mmol/L。 3. 甲状腺功能减退症 有时也可出现低钠血症,可能由于AVP释放过多所致。甲状腺功能减退症严重者伴有粘液性水肿等表现,甲状腺功能检查可确诊。 4. 顽固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或肾病综合征 可出现稀释性低钠血症,但这些患者各有相应原发病的特征,且常伴明显水肿、腹水,尿钠常降低。 5. 精神性烦渴 由于饮水过多,也可引起低钠血症与血浆渗透压降低,但尿渗透压明显降低,易与 SIADH 鉴别。 6. 脑性盐耗综合征 (cerebral salt wasting syndrome,CSWS) 本症是在颅内疾病的过程中尿钠自尿中大量流失,并带走过多的水分,从而导致低钠血症和细胞外液容量的下降。CSWS 的主要临床表现为低钠血症、尿钠增高和低血容量;而 SIADH 是正常血容量或血容量轻度增加,这是与 CSWS 的主要区别。此外, CSWS 对钠和血容量的补充有效,而限水治疗无效,反而使病情恶化。 图1-1-5-1 低钠血症的鉴别 三、 治疗措施 (一)治疗原则 主要是纠正低血钠和防止体液容量过多。要严格限制入水量,适当补钠以提高血渗透压与血钠浓度,积极寻找并治疗原发病。 (二)治疗措施 1. 病因治疗 及时查找病因,力争对因治疗。中枢神经系统疾病所致的SIADH常为一过性,随着基础疾病的好转而消失。药物引起者需立即停药,停药后SIADH可迅速消失。肺结核或肺炎经治疗好转,SIADH常随之恢复。由恶性肿瘤所致的SIADH,经手术、放射治疗或化疗后,SIADH可减轻或消失。SIADH是否消失也可作为肿瘤治疗是否彻底的佐证。详见图1-1-5-2。 2. 纠正水负荷过多和低钠血症 严格限制入水量是治疗的关键。每日限制在500~800ml/d,使血钠水平达130mmol/L以上,患者症状即可好转,体重下降,血清钠与血浆渗透压随之增加,尿钠排出随之减少。当血钠大于120mmol/L时,摄水量控制在800ml/d,不需要其他治疗。血钠低于120 mmol/L时,应严格限制入水量,并给予3%盐水200~500ml,每6小时一次,使血钠含量达125mmol/L以上。但是,治疗中要避免血钠上升过快,一般初步恢复至120mmol/L,以防出现中枢神经系统中毒症,导致脑桥脱髓鞘病变。 3. ADH分泌抑制剂和(或)活性拮抗剂 地美环素(demeclocycline,去甲金霉素)可阻碍ADH对肾小管的水回吸收作用,对限制摄水量仍难以控制的SIADH,可考虑使用。研究发现,肺癌所致的SIADH患者,300mg每日3~4次口服,可引起等渗性或低渗性利尿,低钠血症改善。该药可导致氮质血症,但停药后即可消失。锂盐也可阻碍ADH对肾小管的作用,但毒性较大,应用时应慎重。苯妥英钠可抑制ADH的分泌,由于作用短暂,临床已少用。 4. 对症治疗 抽搐的患者,应同时给予抗惊厥治疗。对于伴有昏迷的患者,要注意防治感染。严重水中毒者可静脉注射速尿20~40mg以避免心脏负荷过重。 四、 预后评价 本病可由多种药物引起,所以,在选择临床治疗方案是宜持审慎态度。对于肺部感染和恶性肿瘤,应积极治疗原发病,并密切观察血钠变化,一旦出现SIADH迹象,就需及早治疗,以免延误病情。SIADH的预后取决于基础疾病。由药物引起者,停药后SIADH立即消失。肺部感染、中枢神经系统等可逆性疾病所致者,常为一过性,预后良好。恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌等引起的SIADH,如果肿瘤治疗欠佳,其预后较差。 五、 最新进展和展望 近年来,由于恶性肿瘤病人的增加以及相关药物的普及,使SIADH的发病率明显增多,但这一疾病并未受到临床医生的广泛重视,往往造成误诊、漏诊而导致病人死亡。所以,应提高医务人员对SIADH的警惕性,做到早期诊断,合理治疗。目前,本病的治疗主要在于限制入水量,ADH分泌抑制剂或活性拮抗剂尚需进一步研究和开发。
图1-1-5-2 SIADH治疗流程 参考文献 刘新民.2004.实用内分泌学.第3版.北京:人民军医出版社.161-176 陈灏珠.2000.实用内科学.第10版.北京:人民卫生出版社.1076 Jean D.Wilson.2003.Williams Textbook of Endocrinology.10th ed. Philadelphia: Saunders.341-387.
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