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本文盘点作用于VEGFR的分子靶向药物，包括一些已经获批用于治疗的药物、一些处于试验阶段，有比较良好的治疗前景的药物，还包括一些已经在临床试验中获得阴性结果的药物。 文：宋芳华 来源：医学界肿瘤频道 图1.肿瘤新生血管形成中的VEGF与VEGFR[1] 血管形成促进了肿瘤形成、生长和转移， VEGFR 有三个成员：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体。VEGF是血管生成的最重要的诱导因子，其成员包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFF、VEGFE、PIGF。VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。 本文盘点的是作用于VEGFR的分子靶向药物，而非VEGF抑制剂（比如贝伐珠单抗），包括一些已经获批用于治疗的药物（其中部分药物尚未在中国上市），也包括一些处于试验阶段，有比较良好的治疗前景的药物，还包括一些已经在临床试验中获得阴性结果的药物。 1.阿帕替尼（apatinib、YN-968D1） 阿帕替尼作用于VEGFR-2、c-kit，Ret和c-Src，是一个口服的VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于晚期胃癌的治疗，也用于治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，推荐剂量为850 mg/日，饭后半小时温水送服。 2.阿西替尼（axitinib） 阿西替尼作用于VEGFR-1、2、3，已获批用于细胞因子或舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌失败后的二线治疗。阿西替尼推荐的口服剂量为5 mg/次，每日两次。阿昔替尼可与食物同服或空腹服用，每日两次给药的时间间隔约为12 小时，应用一杯水送服。 3. Linifanib （ABT-869） Linifanib选择性地作用于 VEGFR 和PDGFR， III期临床试验证实，治疗晚期肝细胞肝癌，OS与索拉非尼相似，TTP和ORR优于索拉非尼，安全性低于索拉非尼[2]，也有治疗非小细胞肺癌的前景尼[3]。 4.索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼为多靶点激酶抑制剂，这些靶点包括VEGFR-1、2、3，PDGFR-β，c-kit，FLT-3，Ret。索拉非尼用于治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞、不能手术的肾肿瘤细胞治疗对放射性碘治疗不再有效的晚期的分化的甲状腺癌，也用于胃肠道间质瘤的治疗（非一线治疗）。推荐使用方法为0.4 g/次，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，应用一杯水送服。 5.vandetanib vandetanib作用于VEGFR-2、EGFR-2和Ret，已获批用来治疗进展期的甲状腺髓样癌。II期临床试验治疗小细胞肺癌、转移性乳腺癌、多发性骨髓瘤得到了阴性结果[4]。III期临床试验显示，推荐的使用方法：单药用量为300 mg/d，与化疗 联合用量为100 mg/d，口服每天1次。 6.cabozantinib cabozantinib是多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，其作用于VEGFR-2、Met、FLT3 、c-Kit、 Ret等。 已获批用来治疗进展期的甲状腺髓样癌，治疗前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌等疾病正在研究中。 7.瑞戈非尼（Regorafenib 、BAY 73-4506） 瑞戈非尼是一个多靶点抑制剂，作用于VEGFR-1、2、3， PDGFR-β，Kit，RET，FGFR和Raf-1，已获批用于治疗转移性结直肠癌（化疗无效或化疗后进展），也获批用于治疗转移性胃肠道间质瘤（非一线治疗）。推荐初始使用方法为：160 mg（口服），每天一次，与低脂早餐同福， 28天为1周期，每周期服用21天。 8.帕唑帕尼（Pazopanib ） 帕唑帕尼也是一个多靶点的抑制剂，作用于VEGFR-1、2、3，PDGFR-α 和-β，FGFR，c-Kit 和 c-Fms，IL- 2诱导的 T细胞激酶，淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶，集落刺激因子1受体。已获批用于治疗晚期肾细胞癌，也可用于治疗软组织肉瘤、晚期卵巢癌。对于子宫颈癌和分化型的甲状腺癌也显示出了一定的应用前景[5]。推荐的初始使用方法为800 mg（口服），每天1次，不和食物一起服用。 9.舒尼替尼（Sunitinib） 舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括：VEGFR-1、2、3，PDGFR-α和β，FLT-3，CSF-1R，kit和Ret。目前在我国的治疗适应症为：（1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤；（2）不能手术的晚期肾细胞癌；（3）不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤。III期临床试验证实，舒尼替尼治疗肝细胞肝癌劣于索拉非尼。 10.Lenvatinib （E7080） Lenvatinib （E7080）是一种口服的多靶点激酶抑制剂多靶点抑制剂，对VEGFR2（KDR）/VEGFR3（Flt-4）的作用较强，对VEGFR1/Flt-1、FGFR1和 PDGFRα/β的抑制作用较弱。已获美国FDA批准用于治疗侵袭性、分化型的甲状腺癌 患者，适用于放射性碘难治性甲状腺癌的患者。对于肾癌、前列腺癌等肿瘤的治疗正在研究之中。 11.Tivozanib Tivozanib是VEGFR-1、2、3的酪氨酸激酶抑制剂。由于未获得OS获益的证据，肿瘤药品管理委员会（ODAC）不支持其用于治疗肾细胞癌。Tivozanib对于一些实体瘤（比如肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等）的疗效正在深入研究之中[6]。 12.布立尼布（Brivanib） Brivanib作用于VEGFR和FGFR， 有III期临床试验显示：Brivanib一线治疗治疗肝细胞肝癌，OS不优于索拉非尼，TPP、ORR和DCR与索拉非尼类似；Brivanib二线治疗肝细胞肝癌，OS未见获益；Brivanib用于TACE后辅助治疗肝细胞肝癌，OS未见获益[7]。 13.Nintedanib（BIBF1120） Nintedanib是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点为VEGFR-1、2、3，PDGFR-α和β，FGFR、RET、FLT-3，已获批用于治疗特发性肺间质纤维化。有III期临床试验显示：Nintedanib联合多西他赛治疗肺腺癌，与单独应用多西他赛相比，PFS和OS获益[8]。 14.Motesanib Motesanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR-1, 2, 3, PDGFR和干细胞因子 （SCF） 受体的小分子拮抗剂。有III期临床试验显示：Motesanib联合卡铂与紫杉醇治疗NSCLC，未见OS获益[9]。 15.西地尼布（Cediranib，AZD2171） 西地尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR-1, 2, 3，c-kit，Flt-3。有II期及III期临床试验显示，联合紫杉醇与卡铂治疗NSCLC未见到PFS和OS获益。ICON6（随机对照临床试验）显示：西地尼布治疗复发性卵巢癌，可以延长患者生存期；联合以铂类为基础的化疗药物，可以提高患者的无进展生存期，使用西地尼布维持治疗可以显著提高患者的无进展生存期和总生存期。 参考文献： 1. Giordano G , Febbraro A， Venditti M, etc. Targeting Angiogenesis and Tumor Microenvironment in Metastatic Colorectal Cancer：Role of Aflibercept. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:526178. 2. Cainap C, Qin S, Huang WT , etc. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial.J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33（2）：172-9. 3. McKeegan EM, Ansell PJ, Davis G , etc. Plasma biomarker signature associated with improved survival in advanced non-small cell lung cancer patients on linifanib.Lung Cancer. 2015 Nov;90（2）：296-301. 4. Morabito A , Piccirillo MC, Falasconi F , etc.Vandetanib （ZD6474）， a dual inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor （VEGFR） and epidermal growth factor receptor （EGFR） tyrosine kinases: current status and future directions. Oncologist. 2009 Apr;14（4）：378-90. 5. Melichar B, Studentová H, Zezulová M .Pazopanib: a new multiple tyrosine kinase inhibitor in the therapy of metastatic renal cell carcinoma and other solid tumors. J BUON. 2011 Apr-Jun;16（2）：203-9. 6. Jamil MO, Hathaway A , Mehta A. Tivozanib: status of development.Curr Oncol Rep.2015 Jun;17（6）：24. 7.Shaohua Ge, Dingzhi Huang，Systemic therapies for hepatocellular carcinoma .Drug Discoveries & Therapeutics. 2015; 9（5）：352-362. 8.Masayuki Takeda, Isamu Okamoto , and Kazuhiko Nakagawa.Clinical development of nintedanib for advanced non-small-cell lung cancer. Ther Clin Risk Manag. 2015; 11: 1701-1706. 9. Wolfgang Hilbe, Christian Manegold, Andreas Pircher.Targeting angiogenesis in lung cancer - Pitfalls in drug development.Transl Lung Cancer Res.2012;1（2）：122-128
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