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高天 樊征夫 方志伟北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科高天 作者单位：北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科 摘要：软组织肉瘤是一组起源于间叶组织的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤1%，恶性程度高和亚类繁多是其主要特点。目前采取的主要治疗手段包括手术、放疗及化疗等。与胃肠间质瘤对伊马替尼的良好反应不同，其他软组织肉瘤的创新治疗面临着更多困难，不同亚型间遗传和临床特点异质性强，生存时间差异巨大。近年来，分子靶向药物在这一疾病领域进展迅速，在个体化治疗和提高患者生存质量等方面的优势明显，为无法手术和不能接受常规化疗的患者提供了新的治疗手段。因此，文本将就近年来软组织肉瘤的靶向治疗药物和相关通路进行简要阐述。 关键词：软组织肉瘤，靶向治疗，精准医疗，帕唑帕尼，PD-1抗体 软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcomas, STS）是源于间叶组织的恶性肿瘤，STS占成人恶性肿瘤的1%，儿童肿瘤的10%[1]。根据世界卫生组织WHO的分类，STS包括60多种亚型，最常见亚型包括：多形性未分化肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤（AS）、纤维肉瘤（FS）和恶性神经鞘瘤（MPNST）[2]。 目前对于四肢和躯干的原发性STS的治疗仍以手术切除为主，而新辅助化疗、辅助化疗以及术前或术后放疗等手段在局部或系统治疗中的地位也越来越受到重视[3]。在精准医疗大环境下，基因组测序技术不断高速发展，广泛应用于肿瘤发生发展过程中关键信号通路的研究以及药物作用靶点的发现，传统上对于肿瘤疾病的认知也在不断发生变化。第二代测序技术的应用使得个体化疗方案的制定以及相关生物标志物的发现更为便捷，也使得人们对个体化治疗和生物靶向药物的需求大大增加[4]。在软组织肉瘤领域，有潜力的治疗靶点和异常的信号通路被不断发现。已有约140个和STS发生发展相关的潜在靶点被报道，这些靶点涉及细胞的多种生理过程[5]。在这些靶点中，不同类型的激酶是数量最多也是最有希望被开发的治疗类靶点。本文对目前治疗非胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）STS的靶向治疗按照血管靶向治疗、细胞靶向治疗和免疫靶向治疗分别进行综述。 1血管靶向治疗 血管生成的过程被定义为从已存在的血管中形成新的血管，并被认为是恶性肿瘤的特点之一[6]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）是内皮细胞增殖形成新血管的关键步骤。同时，血小板源生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）及其受体（platelet derived growth factorreceptor,PDGFR）对肿瘤基质的调节至关重要。它的激活导致细胞外膜和血管平滑肌的生成和稳定[7]。胰岛素样生长因子（nsulin-like growth factor,IGF）及其受体IGF-R1在VEGF刺激血管生成发挥重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成[8]。同样，成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors,FGF）途径激活不仅可导致细胞分化和促生存，同时可促进肿瘤血管生成和抗VEGF的抑制[9]。 1. 1 VEGF/VEGFR为靶点的治疗 VEGF是引发血管形成的起始性因子，它在肿瘤血管形成过程中的重要作用[10]。内皮细胞增殖和血管形成主要是通过VEGFA、VEGFC、VEGFD、VEGFE与VEGFR-2激活信号[11,12]。因此，VEGF及其受体VEGFR成为了极具潜力的靶点而受到了广泛的关注。 1. 1. 1贝伐单抗（Bevacizumab）， 贝伐单抗一个人重组VEGF抗体，在直肠癌等恶性肿瘤中的组合方案已被证实具有临床疗效。Agulnik等进行多中心前瞻性、II期临床试验来评价单药贝伐单抗的安全性和有效性[13]，纳入30例晚期STS患者，其中血管肉瘤23例和上皮样血管内皮瘤7例。单药治疗患者耐受良好，部分缓解（partial response,PR），2例，疾病稳定（stable disease,SD），15例。两个周期治疗后，中位无进展生存（progression-free survival,PFS）12周，总生存期（overall survival,OS）为52. 7周。这个试验表明，贝伐单抗对于血管肉瘤和上皮样血管内皮细胞瘤患者是安全的有效的。 基于前面II期临床试验的结果，进一步的试验评估贝伐单抗在联合化疗方案的作用。D 'Adamo et al开展单臂2期临床试验，评价贝伐单抗联合阿霉素的有效性和安全性[14]。纳入17例转移STS患者（其中平滑肌肉瘤11例）。试验结果中没有完全缓解（complete response，CR）患者，PR 2例，病理类型是子宫平滑肌肉瘤，SD 11例（65%）。客观反应率（objective response rate, ORR）为12%，中位OS为16个月。药物毒性与之前报告的单药阿霉素方案无差异。然而，比预期的更大的副反应是心脏功能下降。Verschraegan 等进行了一项探索性研究，评价吉西他滨+多西他赛+贝伐单抗联合治疗STS的有效性和安全性分析[15]。纳入STS 38例，ORR31. 4%，临床获益率为82. 8%，新辅助化疗组4年OS 69%。所有4例血管肉瘤患者和40%的未分化肉瘤患者效果更佳。在黏液样脂肪肉瘤（LS），滑膜肉瘤（SS）和子宫平滑肌肉瘤类型中也观察到了PR疗效的患者。这些结果表明，三药方案提高了有效率。安全性方面，一个患者出现药物相关肠穿孔，后来死于肺栓塞。此外，4级不良事件包括气胸和坏死性肺炎各有1例。 1. 1. 2帕唑帕尼（Pazopanib） 帕唑帕尼是一种口服的多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是几十年来FDA批准的首个治疗晚期软组织肉瘤（非脂肪肉瘤）的靶向药物。帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α和-β、FGFR-1和-3、细胞因子受体（Kit）、白介素-2受体可诱导T细胞激酶（Itk）、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的一种受体酪氨酸激酶抑制剂。 EORTC报道的一项II期临床试验，针对进展期STS包括4个亚组：LS组、LMS组、SS组和其他组[16]。其中9例达到PR（SS组5例，LMS组 1例，其他组 3例），LMS组、SS组和其他类型组的3月无进展生存分别为44%、49%、39%。LMS组和SS组的总生存分别为11. 8月，10. 3月。由于LS组效果不佳，试验早早关闭了该类型入组通道。Kasper等报道的PALETTE临床试验，是一项III期多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，进一步探讨帕唑帕尼在非GIST的STS治疗情况[17]。纳入了372例患者，按照2：1比例随机进入治疗组和对照组，超过20种亚型的肉瘤，其中LMS 115例，SS 30例，其他101例。结果发现，治疗组的PFS较对照组（4. 6月 v. s 1. 6月，p＜0. 0001）长3月，治疗组的OS较对照组（12. 5月 v. s 10. 7月，p＜0. 0001）延长1. 8月。治疗组中PR 6%、SD 67%，中位OS为11. 7月，36%的患者PFS超过6个月，34%的患者总生存期超过18个月，中位随访时间达到2. 3年。理想的试验结果使得FDA批准帕唑帕尼应用于晚期肉瘤患者。 1. 1. 3舒尼替尼（Sunitinib） 舒尼替尼是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。该药发挥抗癌作用的靶点包括：PDGFR-α和-β，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，FLT-3，CSF-1R，kit和ret。舒尼替有多个效应通路，使它成为一个非GIST肉瘤可靠的抗肿瘤靶向药物，有两个II期临床试验评估其安全性和有效性。George 等入组非GIST肉瘤患者53例（LMS 11例，MFH5例，SS 4例）进行单药舒尼替治疗[18]。20%患者疾病稳定SD，1例促结缔组织增生小圆细胞瘤（DSRCT）56周后仍在治疗。Mahmood 等评估LS，LMS，MFH患者疗效的II期临床试验[19]。50%的患者试验中需要减量。中位PFS值分别为3. 9月，4. 2月和2. 5月，中位OS分别为18. 6月，10. 1月和13. 6月，12周PFS是69%，62. 5%，44. 4%。 1. 1. 4 索拉非尼（Sorafinib） 索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂。它能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括BRAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR－β、KIT和FMS样的酪氨酸激酶3（FLT-3）。目前已知有4个临床试验论证单药索拉非尼在非GIST肉瘤安全性和有效性，但和其他TKIs类似，它可能在治疗血管性肿瘤方面有独特优势。Maki等进行了多中心II期临床试验，共纳入122例患者[20]。其中SD（62例，51%），PR（17例，14%）， CR 1例，病理类型为血管肉瘤。中位PFS为3. 2月，中位OS为14. 3月。12周PFS最高发生在血管肉瘤（64%），其次平滑肌肉瘤（54%）。在另一项II期临床试验中，Pacey等纳入26例非GIST肉瘤[21]。其中PR 3例（12%），SD 5例（19%），纤维肉瘤、平滑肌肉瘤，软骨肉瘤PFS分别为5. 8个月，11. 7个月和11. 7个月。进一步研究显示，血管肉瘤组和血管内皮细胞瘤组7例（78%）疾病稳定，显示索拉菲尼可以提高血管来源肉瘤患者的预后。Ray-Coquard等进一步研究索拉非尼在血管来源肿瘤患者的II期临床试验，纳入41例患者，其中73%既往接受过化疗[22]。既往未接受化疗的患者并不能从索拉菲尼的治疗中获益。但之前接受过化疗的患者有近40% 患者SD，23%患者CR+PR。这与Mehren等一项II期临床试验研究51例既往接受过0-1线治疗的进展期患者的结果类似[23]。在这项研究中，75%血管肉瘤患者SD, PFS为5个月，比LS组和LMS组的PFS延长2 - 3个月。 1. 1. 5西地尼布（Cediranib） 西地尼布，一种泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，Kummar等[24]通过一项II期临床研究发现，对于转移性的腺泡状软组织肉瘤显示出良好的疗效，35%的患者达到PR，60%的患者出现SD，24周的总体疾病控制率达84%。 1.1.6安罗替尼 安罗替尼是一个多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα/β）、c-Kit、Ret等靶点，近年探索其用于肿瘤靶向治疗的研究不断开展。中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授分享了一项多中心Ⅱ期研究评估安罗替尼用于治疗传统疗法无效的晚期软组织肉瘤患者的有效性和安全性。该研究纳入我国的15个中心的166例患者，组织学类型包括滑膜肉瘤（SS）47例，平滑肌肉瘤（LMS）26例，恶性纤维组织细胞瘤（MFH）19例，纤维肉瘤（FS）18例，脂肪肉瘤（LS）13例，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）13例，透明细胞肉瘤（CCS）7例，其他类型合计23例。结果显示，12周时的疾病无进展率是68.42%，中位无进展生存期（PFS）是5.63个月，21例患者确认部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为12.65%。总之，安罗替尼在多种组织类型的软组织肉瘤中均有疗效，尤其是滑膜肉瘤和腺泡状软组织肉瘤。此外，安罗替尼的毒副作用耐受性良好。 1. 2 PDGFR为靶点的治疗 血小板源生长因子（PDGF）配体结合激酶受体（PDGFR-α和PDGFR-β）导致激活信号通路（如Ras，PI3K）和转录因子[25]。体外和临床相关研究证明，PDGF家族信号通路的变异和众多STS亚型相关。 在之前的讨论中我们已经提及多激酶抑制剂帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼同样具有抗PDGFR的作用。在临床前和临床试验数据的支持下，FDA批准了伊马替尼用于治疗隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）和帕唑帕尼用于治疗非脂肪来源晚期软组织肉瘤[26]。 隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）的17和22号染色体的转位表达了COL1A1-PDGF-β融合蛋白，驱动了PDGFR自分泌信号循环，促使肿瘤发生[27]。伊马替尼通过抑制PDGFR导致了DFSP细胞的凋亡，抑制了DFSP的生长，达到50%的反应率[28]。在其他非DFSP肉瘤中，PGFR的突变并未显示与抗PDGF方案相关。 有证据表明IMC-3G3（Olaratumab）是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力。Tap 等开展了一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，评估Olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤患者的疗效[29]。Ib期纳入15例患者，Ⅱ期纳入133例患者，随机分配Olaratumab+阿霉素组66例，阿霉素组67例。其中129名患者（97%）接受了至少一次的治疗。中位PFS Olaratumab+阿霉素组为6. 6个月，而单药阿霉素组仅有4. 1个月。中位OS Olaratumab+阿霉素组为26. 5个月，而单药阿霉素组仅有14. 7个月（HR=0. 46）。客观缓解率（ORR）在olaratumab+阿霉素组和阿霉素组分别为18. 2%，11. 9%。Olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤的疗效达到预期PFS，且OS有11. 8个月的显著改善。也正是因为Olaratumab良好的临床试验结果，FDA授予其优先审评资格。 1. 3 IGF-1R为靶点的治疗 胰岛素样生长因子（IGF）信号是一个在恶性肿瘤转录和抗细胞毒性、内分泌治疗、放疗中的关键因子[30]。 IGF-1R是酪氨酸激酶受体，通过激活PI3K / AKT / mTOR和Ras /Raf/ MAPK的血管前通路来促进细胞的生长和增殖[31]。大约有50%的LMS、UPS肿瘤表达了IGF-1R[32]。Cixutumumab（IMC-A12）是人类 Ig G1单克隆抗体，能高亲和性结合到IGF-1R。一项II期临床试验显示，单药Cixutumumab为LS带来一定的临床受益。在LS中，患者PFS达到12. 1周，而其他类型肉瘤则未能达到该疗效。[33]。另一种单克隆抗体R1507，同样的显示出临床获益。在一项II期临床试验研究中，纳入163例患者，其中符合条件的骨肉瘤患者（n = 38），RMS（n = 36），SS（n= 23），其他肉瘤（n = 66）总体客观反映率达到2. 5%，4例PR[34]。 1. 4. FGFR为靶点的治疗 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一个多基因家族，属于免疫球蛋白基因家族。已经确定4种受体酪氨酸激酶，包括FGFR 1，2，3，4。FGFR信号在细胞迁移和正常细胞的增殖、存活和分化中起着至关重要的作用。在非GIST的STS中，FGFR信号与血管生成，肿瘤生成，淋巴管生成和转移有关[9,35]。利用新一代测序技术，Jour等研究25例STS的患者，其中40%的患者的肿瘤相关FGFR拷贝数增加，特别是在LMS和透明细胞肉瘤中[36]。FRS2这种FGFR通路的底物在FGFR信号传导中起着关键的作用，和CDK4、MDM2一同成为高分化/去分化脂肪肉瘤的重要特征[37]。 帕唑帕尼是非选择性多靶点的药物，它很可能是通过阻止FGFR通路实现抗肿瘤作用的。高选择性抗FGF方案也正在开发研究和临床试验的早期阶段。 2细胞靶向治疗 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）整合上游营养和有丝分裂信号来调节细胞生长和细胞分裂。类似于mTOR通路，MEK/ERK信号级联是关键信号通路之一，MEK激活ERK1和ERK2亚型从而导致细胞增殖。一旦细胞周期开始，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），同细胞周期蛋白一起，共同负责调节细胞周期的进程。细胞周期途径进一步被p53肿瘤抑制基因控制，P53调控G1到S期，并受MDM2基因负向调节[38]。 2. 1 mTOR / PI3K / AKT为靶点的治疗 mTOR通路整合来自于胰岛素、生长因子和氨基酸的上游通路信息，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在细胞生长中发挥了重要作用。mTOR途径激活会导致转移风险增高，降低生存率，意味着预后不良。大量研究显示，可以在各种肉瘤亚型中见到mTOR / PI3K / Akt通路被激活[39,40]。 mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus），地磷莫斯（Ridaforolimus），西罗莫司（Sirolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）已经有单药方案的临床试验。一项多中心II期试验评价单药Everolimus有效性和安全性，纳入38例既往接受阿霉素治疗失败的STS患者，PR1例（AS），SD10例， PFS1. 9月[41]。Yoo等发现3例外周血管类上皮细胞肿瘤患者通过Sirolimus治疗，影像学均有缓解[42]。Temsirolimus通过CYP3A4酶转化为西罗莫司，在II期试验纳入40例既往未接受过治疗的转移性患者，PR2例（未分化的纤维肉瘤和子宫平滑肌肉瘤），中位PFS为2月[43]。最大规模的mTOR抑制剂研究在一项III期临床试验，关于Ridaforolimus维持治疗，纳入711例已至少接受4个化疗周期后无进展的转移性软组织肉瘤或骨肉瘤患者，大多数（90%）患者为STS，约2/3属于高级别肉瘤[44]。结果显示，治疗组中位无进展生存期（主要终点）为17. 7周，而安慰剂组为14. 6周，具有统计学差异，维持治疗组相当于疾病进展或死亡风险降低28%。总生存期分别为91 周和85 周，未见显著差异。 mTOR和其他化疗药联合的临床试验正在开展。包括细胞毒性，脂质体阿霉素，环磷酰胺、伊立替康都起到了一定疗效。最令人瞩目的是PI3K / AKT抑制剂和RAS / MEK通路抑制剂的联合。事实上，双重抑制RAS / MEK和mTOR似乎是一个有前途的体外试验。 2. 2 MEK抑制剂 Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路参与细胞增殖、分化、血管生成。分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，发生在RAS的下游，由三个不同的激酶，包括细胞外调节蛋白激酶（ERK）和丝氨酸-苏氨酸激酶（RAF）和分裂原活化抑制剂（MEK）。MAPK通路的变异激活显示在许多STS亚型和临床前试验，发现MEK抑制剂在肉瘤细胞系和小鼠模型研究有抗肿瘤功效。尽管有临床前证据表明MEK抑制剂在特定的STS亚型中的疗效，但几乎没有临床数据证实其疗效可能性。 NCI注册的II期临床试验联合Temsirolimus 和MEK抑制剂，Selumetinib（NCT01206140），纳入71例既往接受小于两种化疗方案的晚期软组织肉瘤患者[45]。患者被随机分配到单药Selumetinib（75mg P. O. bid），进展后交叉到第二组。第二组Selumetinib（50mg口服每日两次）+ Temsirolimus （20 mg 静注，每周一次）。两组患者PFS并无差异（1. 9月和2. 1月）。在平滑肌肉瘤中联合用药组（n=11）优于单药组（n=10），中位生存有差异（3. 7月和1. 8个月，p=0. 01）。 2. 3 CDK抑制剂 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）以及细胞周期蛋白，负责调节细胞周期的进展。各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去，这个过程的中断在恶性肿瘤中非常常见。 Flavopiridol，一种非选择性的CDK 1、2、4、6、7、9抑制剂，是一种源于原产于印度的植物（Dysoxylum binectariferum）的黄酮类化合物[46]。Morris等进行了单药Flavopuridol的II期临床试验，纳入了18例晚期STS患者[47]。结果显示，CR0，PR0， SD为47%，PFS为4. 3个月。Luke等进行了Flavopiridol结合阿霉素的I期临床试验纳入31例晚期STS患者[47]。其中2例PR，16例SD。在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤（WDLS/DDLS）亚组中，67%患者达到SD超过3个月。 研究发现超过90%的WDLS/DDLS与CDK4的扩增有关。Schwartz等研究CDK4/6选择性抑制剂Palbociclib，在I期临床试验纳入33 例RB基因阳性的患者[48]。患者治疗耐受良好，4例WDLS/DDLS患者评效SD。随后，Dickson 等开展一项II期临床试验研究CDK4抑制剂 Palbociclib，纳入29例局部进展期或晚期WDLS/DDLS患者，PR1例，中位PFS为18月，12周PFS为66%。副作用方面，3-4级副作用包括贫血（17%），中性粒细胞减少（50%），以及血小板减少（30%）[49]。随后，Dickson 等开展的一项II期临床试验，纳入60名晚期去分化或高分化脂肪肉瘤患者，最新结果显示，降低Palbociclib服用剂量后，达到12周PFS的患者占57%。中位PFS18周，与第一次试验相仿[50]。其中，CR 1例，并且已经持续超过2年了。副作用方面明显减轻，包括3-4级副作用包括贫血（22%），中性粒细胞减少（36%），以及血小板减少（7%）。试验结果显示高分化/去分化脂肪肉瘤患者中，CDK4基因扩增同时RB（+）的这部分患者Palbociclib显示出较好的疗效。 2. 4MDM2为靶点的治疗 p53是一种转录因子，通过激活多种与DNA修复，新陈代谢，细胞周期重排、细胞衰老、代谢和细胞凋亡的基因来响应细胞内外的压力[51]。它被MDM2和MDM4负调节，MDM2与MDM4通过不同机制协同对p53产生抑制作用，在肉瘤的发生中亦不少见[52]，这些治疗方案在治疗各种STS亚型中有很大的潜力，尤其是化疗耐药的肿瘤。 在STS中，WDLS/DDLS与染色体区域12 q13-15的扩增密切相关的突变最终导致p53活性的抑制并引起肿瘤发生。一项I期临床试验纳入20例WDLS/DDLS的患者使用MDM2 、RG7112抑制剂, 30%出现药物相关性的血液毒性。结果1例 PR，14例SD。结果表明MDM2扩增型脂肪肉瘤中，MDM2抑制剂可以激活p53通路，也可以降低细胞增殖[53]。 3. 免疫靶向治疗 细胞程序性死亡受体1（PD-1）主要在激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。 Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于PD-1提升人体免疫力，消灭肿瘤细。STS方面，Burgess已经开展的II临床试验: SARC028 Pembrolizumab （Keytruda）包含2个分组的临床试验[54]。其中一组纳入40个高级别或已转移的软组织肉瘤患者。患者每3个星期单用200mg的Keytruda，直到影像显示疾病进展。 软组织肉瘤组中，40例患者中一共有37位持续用药，其中有11位（29. 7%）出现了不同程度的肿瘤缩小，这其中又有6例（16-19%）达到PR。试验药物获益的患者包括4例多形性未分化肉瘤的患者（45%），5例去分化脂肪肉瘤（56%），1例滑膜肉瘤（13%），以及1例滑肌肉瘤（10%）。获益的多形性肉瘤以及去分化脂肪肉瘤的患者效果尤其稳定。PFS方面，近20%的患者在50周之内都没有出现疾病进展，12周PFS高达44%，可以说远远高于以往对晚期软组织肉瘤的临床试验数据（大部分都在20%左右）。 总结与展望 晚期STS一线治疗方案中，含阿霉素的治疗是标准方案，经治患者的总生存期大概在12-16个月。目前还没有创新药或联合化疗方案能够真正改善此类患者的结局。Olaratumab是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力，II临床研究的数据显示Olaratumab联合阿霉素组远超单药阿霉素组，PFS仅增加的2. 5个月情况下，OS得到从未有过的突破性提高（26. 5月v. s. 14. 7月）。另一项正在开展的Ⅲ期研究（NCT02451943）也是Olaratumab+阿霉素v. s阿霉素，但其将临床终点设定为OS。这项研究入组患者数量更多，因此结果会更有效力。晚期软组织肉瘤的治疗亟需新的药物来打开局面，为什么Olaratumab联合阿霉素能够产生巨大的OS获益，目前PDGFR受体及其相关信号通路在肿瘤中的认识还不够，而Olaratumab也需要经受住更大样本量的检验。 晚期STS二线治疗方案中，帕唑帕尼（Pazopanib，多靶点激酶抑制剂，可靶向VEGFR 1/2/3、PDGFRα和PDGFRβ）首先在EORTCⅡ期研究中得到验证。随后在Ⅲ期PALETTE研究中与安慰剂对照，帕唑帕尼治疗非胃肠间质瘤的晚期软组织肉瘤仅使PFS提高了3个月（4. 6 vs 1. 6），总生存并无改善。帕唑帕尼在二线治疗中显示出较好的优势，最终获得FDA审批。 目前尚没有批准用于肉瘤患者维持治疗的药物，FDA专家组针对Ridaforolimus在STS维持治疗提出的主要问题包括：具有统计学差异的无进展生存期改善的临床意义不明确，维持治疗未能使总生存期延长，以及对病情稳定患者在维持治疗过程中出现的不良事件表示担心。专家组与FDA审评人员意见一致。但个别小组成员指出，临床上需要类似治疗药物。 免疫治疗是肿瘤治疗中新希望，PD1抗体在之前的试验结果显示，在STS中多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤有着较好的疗效，平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤或尤文肉瘤对单一的PD1抗体可能反应率较低一些，但并不等于就不值得尝试。原因其一，仍然有少部分患者会有相当好且持久的反应。原因其二，还有一些联用的临床试验正在进行当中（比如Opdivo + Yervoy，Keytryda + Axitinib等），还需要进一步大样本多中心随机对照试验结果来支持。 当前我国软组织肉瘤治疗迫切需要解决的是规范化问题。而国际上，热点是如何在现有基础上进一步提高生存率，提高患者生活质量。目前，治疗软组织肉瘤的新药层出不穷，尤其是靶向药物治疗方兴未艾。这些研究成果，很多是得益于全球多中心合作及随机对照临床试验的开展。随着药物研究、开发、生产，相信不断会有新的治疗STS药物出现研究出对STS治疗像伊马替尼用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）那样疗效的药物，是每一位从事软组织肉瘤治疗医生的期待。为了进一步提高我国软组织肉瘤的诊治水平，非常有必要在我国开展软组织肉瘤多中心协作、随机对照临床试验。 参考文献： [1]薛卫成，方志伟主编. 软组织肉瘤[M]第五版，北京大学医学出版社 2011年 [2]Cormier J N, Pollock R E. 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