编者按：在世界人口的患病、死亡和医疗支出中，房颤占据着重要比例。最初用于房颤抗凝治疗的只有华法林。随着现代临床试验的开展，新型口服抗凝药物（NOAC）不断得以研发应用，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。其中，艾多沙班于2015年年初成为第四个获得FDA批准的用于非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞预防的新型口服抗凝药。 这些NOAC的共同特点是，有着可能预防房颤卒中的潜力。但对NOAC的质疑也不少，如是否可能导致眼出血、增加脑微出血风险等。于是，NOAC特异性逆转剂的研发也在同步进行中。其中，令人瞩目的是首个特异性逆转剂Praxbind?（Idarucizumab），于2015年10月获FDA批准，用于逆转达比加群酯的抗凝效应。 为此，《门诊》杂志将带领广大读者全方位回顾，2015年最具重要学术价值的NOAC和其逆转剂的发展历程，以及FDA、EMA等权威组织，ESC、AHA等权威机构，NEJM、Lancet、JAMA、Circulation、JACC等权威医学杂志的评价。在抗凝药物相关研究百花齐放的2015，这些临床研究结果势必对未来数年的房颤抗凝治疗起到指引作用。至于能给我国的房颤抗凝治疗带来怎样的影响，我们拭目以待。 3月 新版AHA/ACC/HRS房颤指南明显扩大口服抗凝药物使用范围 来源：JAMA 2011年美国心脏协会（AHA）／美国心脏病学会（ACC）／心律学会（HRS）指南推荐接受口服抗凝治疗患者的整体比例为71.8％，2014年AHA/ACC/HRS指南推荐为90.8％。按照新指南，美国需要接受抗凝治疗的患者增加了近100万。新的卒中风险评分主要影响低危患者，而抗凝治疗最大获益群体往往是卒中高危患者。 5月 NOAC也可能导致眼出血？NOAC也可能导致眼出血？NOAC也可能导致 来源：JAMA 有限的荟萃分析显示，与华法林及其他维生素K拮抗剂药物相比，NOAC使用者的严重眼内出血事件风险与其他抗凝剂的使用者相似，已发表的NOAC药物管理共识指南不支持对白内障或青光眼介入治疗患者取消使用抗凝药物。 6月 NOAC降低脑出血后卒中及死亡风险NOAC降低脑出血后卒中及死亡风险 来源：Circulation 英国伯明翰大学心血管科学中心的注册队列研究显示，服用华法林的房颤患者发生脑出血后若不重新开始口服抗凝（华法林或NOAC）治疗，则会出现卒中和／或死亡高危。研究者发现，患者发生颅内出血（ICH）后停止抗栓治疗或转为抗血小板治疗可能比重新开始口服抗凝治疗更危险。口服抗凝治疗与患者后来卒中率及全因死亡率显著降低有关。 7月 NOAC不增加非瓣膜性房颤患者脑微出血风险NOAC不增加非瓣膜性房颤患者脑微 来源：Healio 日本旭川医科大学的研究者对69例非瓣膜性房颤患者（≥45岁）进行了分析。结果显示，使用NOAC不增加非瓣膜性房颤患者脑微出血的可能性。 1月 艾多沙班成为第四种获FDA批准的NOAC艾多沙班成为第四种获FDA批准 来源：FDA 继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后，艾多沙班成为第四个获得FDA批准的用于非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞预防的新型口服抗凝药。此外，艾多沙班也可用于非肠道抗凝药物5～10天的深静脉血栓形成和肺栓塞患者。 在艾多沙班说明书中包括一个黑框警告：肌酐清除率＞95 mL/min者不应使用该药。因为与华法林相比，此类患者使用艾多沙班发生脑卒中的风险更高。与其他抗凝药相比，提前终止艾多沙班可致脑卒中发生风险升高，还可导致接受脊椎周围麻醉或脊椎穿刺的患者发生硬膜外血肿。 4月 艾多沙班获批用于房颤和静脉血栓栓塞患者艾多沙班获批用于房颤和 来源：EMA 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准新型口服抗凝药艾多沙班（包括15、30和60 mg三种剂量规格）用于非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞的预防。批准适应证为：非瓣膜病房颤伴充血性心衰、糖尿病或高血压、年龄超过74岁或有TIA/卒中史患者卒中或系统性栓塞的预防；肺栓塞和深静脉血栓形成患者的治疗和预防。 6月 艾多沙班获批用于房颤、DVT和肺栓塞艾多沙班获批用于房颤 来源：EC 欧盟委员会（EC）批准艾多沙班用于高危的非瓣膜病房颤患者，以及深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的预防和治疗。批准的适应证包括：（1）高危非瓣膜病房颤患者的卒中和系统性栓塞预防，高危是指伴有以下一个或多个危险因素，例如：充血性心衰、高血压、年龄≥75岁，糖尿病或既往卒中或TIA病史；（2）DVT和PE的治疗和复发预防。 10月 关注达比加群治疗中的性别差异关注达比加群治疗中的性别差异 来源：Circulation Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes的研究发现，达比加群用于房颤患者时的有效性、用药剂量及安全性，均存在性别差异。研究纳入63,000余例房颤患者的加拿大人群队列，发现女性的基线卒中风险高于男性，但出血风险则低于男性。尽管使用达比加群的男性患者的出血风险明显低于华法林使用者，但是这种达比加群优势在女性患者中并不明显。 6月 阿哌沙班获批用于DVT和PE治疗及二级预防阿哌沙班获批用于DVT和 来源：NICE 英国国立卫生与临床优化研究所（NICE）发布了阿哌沙班用于深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）治疗及二级预防的技术评估指导，推荐阿哌沙班用作治疗和预防成人DVT及PE的药物。 7月 阿哌沙班对瓣膜性心脏病患者的治疗于华法林一样安全有效阿哌沙班对瓣膜性心脏病 来源：Circulation ARISTOTLE亚组分析显示，阿哌沙班对瓣膜性心脏病患者的治疗于华法林一样安全有效，此前阿哌沙班只被批准用于非瓣膜性心脏病患者。阿哌沙班有可能替代华法林在瓣膜性房颤患者中的治疗。 8月 阿哌沙班无法改善ACS患者预后且增加出血风险阿哌沙班无法改善ACS 来源：JACC APPRAISE-2研究最新发现表明，无论ACS患者使用阿哌沙班时是否联合抗血小板治疗，阿哌沙班都不能改善其预后，而且会增加出血风险；若ACS患者因其他症状需全剂量抗凝治疗，抗血小板治疗或许能够为其带来最佳净临床获益，而全剂量长期抗凝治疗则对患者无益。 8月 ESC 2015公布，教育计划不能提高阿哌沙班用药依从性ESC 2015公布 来源：ESC AEGEAN研究者在ESC 2015年会上公布其研究结果，发现受试者在接受6个月的教育指导后用药依从性并未发生变化。阿哌沙班等NOAC的优势在于无需频繁监测，但这也对应着患者依从性较差。 12月 阿哌沙班能更有效帮助老年房颤患者预防卒中阿哌沙班能更有效帮助 来源：Medscape 加拿大汉密尔顿大学AVERROES试验的亚组分析显示，阿哌沙班较阿司匹林能够更有效的帮助老老年房颤患者预防卒中，且这一优势比在年轻患者中更加明显。老年房颤患者是兼具卒中与出血风险的高危人群，因此如何平衡此类患者抗凝治疗时的风险及获益是临床医生较为关注的话题。 5月 利伐沙班获批用于非瓣膜性房颤抗凝治疗利伐沙班获批用于 来源：CFDA 利伐沙班获中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤患者，预防卒中和全身性栓塞，以及用于治疗深静脉血栓（DVT）以及预防深静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的复发。在2009年上市时，利伐沙班用于接受择期髋关节或膝关节置换手术的成人患者，预防静脉血栓栓塞（VTE）。 9月 ESC 2015公布，低危VTE患者可安全使用利伐沙班ESC 2015公布 来源：ESC 在ESC 2015年会上，印第安纳州立大学医学院的研究者称，低危静脉血栓栓塞（VTE）患者使用利伐沙班后发生严重出血的可能性不足1/100。 9月 荷兰：口服利伐沙班比肝素更安全荷兰：口服利伐沙班比肝素更安全 来源：Thromb Haemost 荷兰学术医学中心等分析了8246例静脉血栓栓塞患者使用利伐沙班或肝素/维生素K拮抗剂后的数据，结果发现，与接收低分子肝素治疗的患者相比，口服利伐沙班相关出血事件较少且多为轻度出血。该结果发表于Journal ofThrombosis and Haemostasis杂志。 11月 利伐沙班不增加致命性消化道出血风险利伐沙班不增加致命性消化道出血风险 来源：JACC 以往证据表明，利伐沙班与华法林相比增加了房颤患者的消化道出血风险，这使得利伐沙班的安全性受到了质疑，抗凝过程中到底该不该选择利伐沙班呢？发表于JACC的最新ROCKET AF数据显示，尽管利伐沙班相关的消化道（GI）出血风险高于华法林，但两组患者的严重消化道出血发生率相似，且很少有致命性出血事件。 Idarucizumab 4月 达比加群逆转剂Idarucizumab首获FDA优先审批达比加群逆转剂 来源：FDA 目前还没有新型口服抗凝药拮抗剂通过审批，正在研发的Idarucizumab是首个获得FDA优先审批的靶点明确的逆转剂，可能用于因服用新型口服抗凝药达比加群需要紧急介入治疗或发生不受控制或致命性出血的患者。 6月 达比加群酯逆转剂在健康志愿者中效果显著达比加群酯逆转剂 来源：Lancet 在Lancet现已发表的健康志愿者研究中，参与者首先接受泰毕全?治疗，然后接受Idarucizumab治疗。该实验在泰毕全?末次给药后2小时给予特异性逆转剂，此时达比加群酯的浓度处于峰值。输注Idarucizumab五分钟后，抗凝作用即刻逆转至基线水平。2 g或以上剂量可使逆转效应持续超过24小时。在研究参与者中，Idarucizumab耐受良好。 6月 Idarucizumab可安全有效逆转达比加群抗凝效果Idarucizumab可安全 来源：NEJM RE-VERSE AD试验中期分析发现，Idarucizumab可安全有效的逆转达比加群在急需手术或发生致命性出血的高危患者中的抗凝作用。RE-VERSE AD是一项正在进行的国际性开放实验，预计纳入250～300例患者，其结果发表于New England Journal of Medicine。 9月 ESC 2015公布，Idarucizumab能使接受达比加群治疗的患者迅速开始急诊手术ESC 来源：ESC 在ESC 2015年会上，RE-VERSE AD研究公布的期中分析结果表明，5 g Idarucizumab能使接受达比加群酯治疗的患者在紧急情况下迅速开始急诊。给药至术前的中位时间为1.7小时，术后24小时内无出血并发症报告。 9月 达比加群逆转剂获CHMP正面评价达比加群逆转剂获CHMP正面评价 来源：EMA 基于健康受试者的试验数据及RE-VERSE AD研究的期中分析结果，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对Idarucizumab（将以Praxbind?作为商品名）做出正面评价，推荐其在欧洲获得批准。作为首个获正面评价的NOAC特异性逆转剂，若获批准，Idarucizumab将用于接受泰毕全?（达比加群酯）的成人患者需要急诊手术／介入性操作或者出现危及生命或无法控制的出血并发症时，快速逆转达比加群的抗凝作用。 10月 达比加群拮抗剂Idarucizumab获FDA批准上市达比加群拮抗剂 来源：FDA FDA正式宣布批准Praxbind（Idarucizumab）用于快速逆转达比加群的抗凝效果。当患者因使用达比加群而出现不可控制的出血等紧急情况时，Praxbind能够作为速效逆转剂。Praxbind说明书建议患者在出血得以控制或术后尽快恢复抗凝治疗。 10月 Praxbind?获FDA批准用于接受达比加群酯治疗的患者Praxbind? 来源：FDA Praxbind?获FDA批准用于接受泰毕全?（达比加群酯）治疗的患者，在急诊手术、介入性操作、或者出现危及生命或无法控制的出血并发症，需要逆转达比加群酯的抗凝效应时使用。Praxbind?被认定为突破性药物，此前获得FDA优先审批。研究证实，Praxbind?可迅速逆转达比加群酯的抗凝效应，在给予5克Praxbind?，几分钟后立即生效，未观察到给予Praxbind?后出现促凝血效应。 11月 Idarucizumab比华法林更能降低非瓣膜性房颤患者的卒中和大出血风险。。 来源：AHA 据AHA 2015公布的新数据显示，达比加群比华法林更能够降低非瓣膜性房颤患者的卒中和大出血风险，与华法林相比，达比加群可降低28％的卒中风险与26％的大出血事件。另外，RE-VERSE AD?期中分析显示，可以在Idarucizumab给药后任何时间重新启动替代抗栓治疗。一项体外研究结果表明，Idarucizumab对其他已上市的抗凝药物不起作用，Idarucizumab逆转达比加群的抗凝作用不受凝血因子浓缩物的影响。 11月 达比加群特异性逆转剂Idarucizumab获欧盟批准达比加群 来源：EMA Idarucizumab（商品名Praxbind?）成为首个获欧盟批准的NOAC特异性逆转剂，可在急诊手术／介入性操作或在发生危及生命或无法控制出血的情况下，迅速地、特异性逆转泰毕全?（达比加群酯）的抗凝作用。
Andexanet Alfa 2月 Andexanet alfa被FDA授予孤儿药地位Andexanet alfa被FDA 来源：FDA FDA授予Ⅹa因子抑制剂拮抗剂Andexanet alfa孤儿药地位，但目前尚无Ⅹa因子抑制剂的拮抗剂获批。Andexanet alfa可用于严重、无法控制的出血事件或需要紧急手术的情况，可逆转直接或间接Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和依诺肝素）的抗凝作用，以恢复正常的止血功能。评估Andexanet alfa能否逆转Ⅹa因子抑制剂贝曲西班的概念验证研究也在计划中。 |
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