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鬼谷藏龙
发表于 昨天11:32
看过去年奥斯卡最佳动画长片《头脑特工队》的朋友们想必会对影片中那无数色彩缤纷的记忆球印象深刻。这些记忆不但创造出了宏伟而瑰丽的“长时记忆迷宫”，也塑造了主人公莱莉的人格。
反过来，记忆的崩塌也就意味着人格的崩塌，当记忆不再存在，一个社会意义上的人也就不复存在了。而现实当中，就有这样一种专门夺走记忆的恶魔，它的名字叫做阿兹海默病（Alzheimer disease，AD）。2015年，全球罹患这种疾病的人大约有4800万之多。 好在，一批科学家与医生正试图找出将记忆从病魔中夺还的方法。最近，现年77岁的神经科学大师利根川进（Susumu Tonegawa）就带领他的团队在最新一期《自然》（Nature）上发表了一项鼓舞人心的研究[1]，可能为抗击阿兹海默病提供启示。 记忆没形成，还是形成了想不起来？想要百战不殆，就得知己知彼。只可惜，长久以来，阿兹海默病就仿佛是一个捉摸不定的幽灵，人们对它知之甚少——我们甚至都不知道阿兹海默病人所丧失的，究竟是编码记忆的能力还是提取记忆的能力。 “在去年的一项工作中，我们发现尽管在逆行性失忆症的小鼠模型在记忆测试中表现出失忆，但它们的某些记忆是能够被提取回来的。”论文的第一作者迪拉吉·罗伊（Dheeraj S. Roy）在接受科学人采访时说，“所以我们希望确认阿兹海默病小鼠是否还能编码记忆。科学上。我们认为在阿兹海默病早期，病人并不能形成新的记忆，但由于记忆测试是建立在提取记忆的基础上的，所以这种观点也没有定论。”
为了寻找问题的答案，利根川进的团队再次祭出了他们实验室的最强绝技——光遗传（Optogenetics）。这是一种将光刺激与遗传工程相结合的技术，可以特异性地激活大脑中的特定神经元。利根川进的团队非常擅长使用光遗传技术操控小鼠的记忆活动[2][3][4]。 在这次的研究中，研究团队选用了两种阿兹海默病的小鼠模型作为研究对象。“我们需要承认，任意单一的动物模型都并不能涵盖人类所有的阿兹海默病特征，因此我们需要两种不同的疾病模型。”罗伊解释说。 研究者在两种阿兹海默病模型都还处于发病早期时进行实验。他们首先将小鼠进行足部电击，让它们形成一个与被电有关的恐惧记忆，并在小鼠脑中一个叫做“齿状回”（Dentate gyrus, DG）的脑区对与这种记忆相关的神经元进行标记。24小时后，健康的小鼠依然会记得电击带来的恐惧感，而患有阿兹海默病的小鼠则会忘记这种感觉。
不过，当研究人员用光遗传的方法激活小鼠齿状回中那些被标记的神经元，几乎是一瞬间，无论是健康的小鼠还是患有阿兹海默病的小鼠，都会突然回忆起当初电击带来的恐惧。这意味着，至少在小鼠模型中，早期阿兹海默病并不影响记忆的编码，它只能阻碍小鼠回忆已有的记忆。可惜的是，这种在人为干预下唤回的记忆也不能长久，一旦停止对阿兹海默病小鼠的光刺激，这些记忆依然会消失无踪。
记忆的“读卡器”要怎么修？作为一种神经退行性疾病（Neurodegenerative disease），阿兹海默病随着其病情发展，会带来一系列的神经萎缩、死亡等症状。患者最早的生理症状之一，就是齿状回等脑区的“树突棘”（dendritic spines）明显减少——这种名字看起来刺棱棱的东西，是神经元上的一种与神经之间相互传递信息有关的结构。在齿状回等脑区中，树突棘的数量和形态往往被认为与学习记忆密切相关。
在先前的研究中，人们已经了解到这种神经退化会影响到齿状回与另一个叫做“内嗅皮质”（entorhinal cortex, EC）的脑区之间的神经联接，这很可能是阿兹海默病人记忆力下降的重要原因。后来，神经科学家发现，如果对从内嗅皮质投射到齿状回的神经纤维末端施加一个足够强烈的刺激，就可以诱导树突棘生长，来强化内嗅皮质和齿状回之间的神经联接。 问题就出在这个“足够强烈”——之前人们缺少足够特异的刺激技术，很难精确刺激内嗅皮质神经纤维末端的同时又不影响其它脑区。所幸，光遗传的最大优势恰好就是极高的精确性。经过一些摸索后，研究团队成功地将一种光敏感蛋白表达在了内嗅皮质投射向齿状回的神经纤维末端，然后又把光纤植入小鼠的齿状回，从而能用光信号特异性地刺激这些神经纤维末端。 经过连续10次高频光刺激之后，阿兹海默病小鼠的症状果然都有所改善。它们从内嗅皮质投射到齿状回的神经纤维上的树突棘数量有了显著的提升，而且其记忆力也得到了不小的改善。之前无法“读取”的记忆又回到了它们的脑海中。
罗伊表示，虽然就现阶段而言光遗传技术并不适用于临床诊疗，但是他们“可以借助于光遗传工具在功能上剖析与阿兹海默病相关的脑区和神经细胞类群”。他相信，这项工作对于阿兹海默的临床诊疗有着积极的意义，在未来的工作中，除了进一步研究理论外，他也希望可以将这项工作推进到临床中。“我们是否可以用类似‘深部脑刺激’（笔者注：一种可用于临床的神经疗法）的方法来修复阿兹海默病小鼠的记忆和行为？我们是否可以用药物来特异性地修复齿状回的树突棘？如果能做到这些，我们就不必在脑中埋设光纤了。”罗伊对科学人说。
参考资料：
文章题图：Dheeraj Roy |
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