错配修复或微卫星不稳定的定义 错配修复（MMR）基因是生物进化过程中的保守基因，属于管家基因，具有修复DNA碱基错配、有利于维持基因组的稳定性和降低自发性突变等作用。微卫星不稳定（MSI）也称复制错误，指复制差错引起的DNA简单重复序列的扩增或丢失，表现为肿瘤组织与其相对应的正常组织DNA结构性等位基因的大小发生改变。缺陷DNA错配修复（dMMR）的标志就是高频率微卫星不稳定（MSI-H）。约15%的结直肠癌（CRC）呈现DNA错配修复缺陷。 dMMR/MSI-H患者有其独特的临床病理特征：双峰年龄分布，＜40岁或＞70岁多见，右半结肠常见（85%），肿瘤分化差、黏液腺癌及印戒细胞癌多见，异质性明显、肿瘤浸润性淋巴细胞多见，早期多见。 MSI的临床指导意义 预后预测作用 dMMR既是预后标志物，又是预测标志物。dMMR患者预后相对较好，对5-氟尿嘧啶（5-FU）单药不敏感。Ⅱ期dMMR结肠癌对辅助化疗获益有限，预后好，缺乏5-FU获益；Ⅲ期dMMR结肠癌推荐XELOX或FOLFOX方案辅助治疗。 免疫靶向优势人群 dMMR肿瘤对抗PD-1免疫监测点阻断治疗高度有效。 预防作用 dMMR患者并不都是错配修复基因胚系突变的Lynch综合征，也有可能是散发结直肠癌中MLH1启动子甲基化造成的基因表达沉默。Lynch综合征通常是由于错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）发生胚系突变形成的常染色体显性遗传综合征，占全部CRC的3%~5%，发病早，右半结肠多见，同时性或异时性多原发结直肠癌多见，肠外肿瘤发病率高，预后较好。相较于普通人群，携带MMR突变基因的个体到70岁罹患CRC（40%~80%）、子宫内膜癌（25%~60%）以及其他包括胃癌、卵巢癌等肿瘤的风险明显增加。因此，对这部分患者家系的筛查以及后续的教育和随访是非常重要的。 哪些患者需要筛查？ 已经有数套标准用于识别哪些是需要进一步检测的Lynch综合征可能患者。Amsterdam Ⅱ标准非常严格，适合大家系的筛查，按此标准约68%的Lynch综合征会被漏诊。贝塞斯达（Bethesda）指南提供了更宽泛的标准，但最高仍有约28%的Lynch综合征患者在改良的Bethesda标准中漏诊。目前在很多中心开展普查式的筛查，对所有新诊断的CRC或子宫内膜癌患者进行免疫组化检测（有时行MSI），用以区分哪些患者需要进行Lynch综合征相关患者检测。另一种可选择的方法是对所有初诊年龄小于70岁或70岁以上但符合Bethesda标准的CRC患者进行检测。 筛查流程 目前有两项初始检测方法用于判断个体是否可能患Lynch综合征：①免疫组化分析MMR蛋白表达；②分析MSI，两者一致率在92%~97%。对于含MLH1缺失的患者还须进行BRAF突变或MLH1启动子甲基化检测，含BRAF突变或MLH1启动子甲基化考虑是散发性的CRC；不含BRAF突变和MLH1启动子甲基化的患者、其他MMR蛋白缺失患者需要进一步行遗传咨询或者外周血遗传学检测确诊。 （整理：浙江省肿瘤医院 陈磊、应杰儿，编辑：中国医学论坛报 黄蕾蕾） |
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