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一、MMR和MSI定义 错配修复(MMR)是指在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式，主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。 微卫星不稳定(MSI)，是指DNA错配修复(MMR)功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变的现象。MSI根据程度可以被分成3类: 微卫星高度不稳定性(MSI-H)、微卫星低度不稳定性(MSI-L)、微卫星稳定(MSS)。 二、MMR和MSI临床意义 越来越多的研究表明，MSI是由错配修复(MMR)基因缺陷引起的，并且与肿瘤的发生密切相关。MSI或者MMR检测对于多种实体肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有非常重要的临床意义。 1）MSI检测作为林奇综合征初筛手段 在结直肠癌(CRC)领域，更多专家推荐对所有患者进行林奇综合征普筛即MMR蛋白/MSI检测。《NCCN结直肠癌临床实践指南2019V1》和《CSCO结直肠癌诊疗指南2018版》均推荐所有CRC患者进行MMR蛋白和(或)MSI检测。《NCCN子宫肿瘤临床实践指南2019V3》亦推荐所有子宫内膜癌(EC)患者进行林奇综合征普筛。《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》(2018)推荐，有条件的医疗单位可对所有CRC患者进行肿瘤组织的4个MMR蛋白免疫组织化学(IHC)或MSI检测，以进行林奇综合征的初筛。对于经初筛确定的dMMR/MSI-H患者，再考虑林奇综合征相关基因的胚系突变检测，以明确诊断。 2）MSI是II期结直肠癌预后因子 临床上推荐对高危Ⅱ期 CRC患者进行术后辅助化疗，而具有dMMR/MSI-H表型的CRC虽然往往分化较差，但通常预后较好，被归为低级别腺癌。 3）MSI是II期结直肠癌辅助化疗疗效预测因子 多项临床研究表明dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者不能从5-FU单药辅助化疗获益，对长期生存产生不利影响。国内外权威指南均明确提出，具有 dMMR/MSI-H表型的II期CRC患者预后较好，不建议使用氟尿嘧啶类单药辅助治疗。 4）MSI是晚期实体瘤免疫治疗疗效预测因子 MSI-H表型的晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)治疗具有显著疗效。早在2016年，欧洲临床肿瘤协会(ESMO)转移性结直肠癌共识指南已提出，MSI检测对转移性CRC患者免疫检查点抑制剂治疗具有强烈的预测价值。FDA于2017批准免疫治疗药物帕姆单抗(Pembrolizumab)用于治疗MSI-H或者dMMR所有转移性实体瘤患者，同时也批准了纳武单抗(Nivolumab)用于治疗MSI-H或者dMMR结直肠患者。 三、dMMR/MSI-H的发生 肿瘤中，MMR功能缺陷往往由于MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)及其相关基因EPCAM的致病性突变导致，也可能由于MLH1启动子区高甲基化引起的MLH1表达缺失导致。而MMR基因缺陷往往导致MSI-H的发生。 四、dMMR/MSI-H在不同癌种中发生率 最新研究表明，dMMR/MSI-H在子宫内膜癌(28.30%-29.75%)、胃癌(18.71%-21.92%)、结直肠癌(16.61%-19.05%)、肾癌(1.06%-2.15%)、前列腺癌(0.6%-0.65%)、肺腺癌(0.21%-0.63%)等多种肿瘤中均有检出，且发生率大不相同，提示MSI在泛实体瘤诊疗中存在重要临床价值。  五、MMR/MSI筛查人群 2019年结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识提出： 1）所有结直肠癌患者均应进行MSI状态筛查 2）晚期实体瘤患者(如胃癌、小肠癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、胰腺癌和胆管癌等)如考虑免疫治疗应进行MSI状态检测 六、MSI状态检测方法 MSI检测方法包括经认证的IHC、PCR和NGS方法，3种方法比较如下：  近年来，随着高通量测序平台的广泛应用，NGS平台测序开始应用于MSI检测，对于需要同时检测肿瘤驱动基因和(或)治疗相关基因变异的患者，目标区域NGS是个推荐的选择。NGS法可同时检测panel覆盖的驱动基因变异，包括MMR基因胚系和体细胞突变，甚至TMB等分子标签。目前已报道的基于NGS平台的MSI算法主要包括以下几种：  七、MMR/MSI检测结果案例介绍 在实际检测过程中，MMR/MSI，或者多种指标的相互检测可以增强检测结果的可信度，以下为一名通过进行全面检测而获得诊断治疗提示的案例： 患者，女，53岁，回肠粘液腺癌，且家庭中一名一级亲属和一名二级亲属均检出肠癌；结合患者家族史怀疑存在遗传性肿瘤综合征，送检组织样本在金橡医学进行808基因检测。 检测结果：该样本MSI检测结果提示为MSI-H，错配修复蛋白免疫组化结果提示为dMMR，PD-L1蛋白免疫组化检测为阴性，肿瘤突变负荷TMB为47.61 mut/Mb，在相关癌种中排序前3.11%，分级High。通过全面基因检测发现该患者存在dMMR/MSI-H的同时检出胚系MLH1 c.67G>T基因杂合性有害变异，可推断与林奇综合征相关，建议患者家庭成员结合自己的临床信息与医师制定个性化的诊疗管理方案。   橡翼™808肿瘤基因检测服务分析808个肿瘤相关基因，其中包含114个遗传性肿瘤易感基因，可准确分析TMB、MSI，并结合PD-L1表达检测、MMR免疫组化检测等蛋白检测手段，可辅助医师进行精准靶向、免疫药物治疗，预测复发及转移等肿瘤全疗程管理。 参考文献 1. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1518-1528 2. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识. 实用肿瘤杂志, 2019年 第34卷, 第5期 3. 结直肠癌分子生物标志物检测专家共识. Chin J Pathol, April 2018, Vol. 47, No.4 橡鑫生物是一家专注于新一代基因组学技术在医学健康领域的产业化开发和应用的高科技企业。橡鑫生物以新一代高通量测序技术为核心，转化医学为路径，致力为肿瘤患者的个性化诊疗、复发监控和早期筛查提供最优质的分子诊断和个体化诊疗解决方案。公司总部位于中关村国家自主创新示范区，已在北京和天津设立了总面积达5000m²的检测研发中心。 橡翼™808基因检测产品主要针对于肺癌、胃癌、结直肠癌、泌尿肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等其他少见或罕见实体肿瘤患者提供全面用药参考。 橡翼™808基因紧贴实体肿瘤患者临床治疗用药需求，可以为患者提供市场上最全的靶药解读；多平台/多维度免疫敏感性、免疫负相关及超进展综合评估。 准确—严格病理质控、白细胞测序对照、高深度测序满足临床对于基因检测准确性需求； 全面—国内最全靶向药物解读（262种），多层次多维度免疫治疗相关生物标志物检测（TMB、PD-L1、MSI/MMR、免疫治疗敏感及超进展相关基因），为临床提供全面用药参考。 |
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