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肺外结核病的诊疗进展 在韩国，肺外结核病（EPTB）约占全部结核病的20%。EPTB的诊断仍具挑战性，因为其临床标本相对含菌量少，故对诊断试验灵敏度低。实际工作中，我们应力争获得理想的标本，以满足细菌学和组织病理学检查。浆液中与结核病关联的生化标志物（ADA或γ-干扰素）以及分子生物技术如PCR等有助于EPTB诊断。尽管标准的抗结核化疗对肺外结核通常有效，但理想的方案和疗程仍未确立。且治疗过程中经常发生矛盾反应，应当与临床恶化相鉴别。外科是需要的，主要用于取得组织标本以及处理并发症。由于涂片和培养不能监测EPTB，故临床监测是对疗效评估的常用方法。 结核病的临床类型有两种：肺结核和肺外结核。前者最为常见，后者可定义为涉及肺以外器官的结核（如胸膜、淋巴结、腹部、泌尿生殖道、皮肤、关节和骨骼、脑膜等）。例如，粟粒性结核被定义为肺结核，因为其病灶在肺；而胸内淋巴结结核（纵隔和/或肺门）或结核性胸膜炎的肺无病灶，就是肺外结核。 资料显示，2013年韩国有36089例登记TB病例（71.4/10万），其中7369例EPTB(14.6/10万)，占比20.4%。最常见的是胸膜，其后依次为淋巴结、胃肠道、骨关节、中枢神经系统和泌尿生殖器。报告的EPTB占比2005至2007是14%，2010至2013超过20%。增长的原因不明，可能与自愿报告率低、诊断困难和病例丢失有关，实际例数远多于报告例数。EPTB的相关因素已见于文献，年轻、女性、亚洲或非洲裔、HIV感染等都是独立危险因素。 1、分枝杆菌染色和培养 结核病的确诊来自于病人标本中结核分枝杆菌培养阳性，但EPTB的诊断颇具挑战。这是因为其临床标本相对难以得到，且病灶中菌量少，降低了诊断试验的灵敏度。由于常规涂片镜检只有0%~40%的灵敏度，故阴性结果不能排除结核。报告的分枝杆菌培养灵敏度为30%到80%，但通常需时2-8周，对治疗帮助不大。 约10%-15%的EPTB患者合并肺结核，故所有疑似EPTB者均应评估是否合并PTB，以确定是否具有传染性并协助诊断。有些EPTB痰培养阳性而胸片正常。痰培养的灵敏度依病灶部位而异：腹部结核28%-50%，心包炎10-11%，脑膜炎24-29%，淋巴结结核5%-14%。支气管镜吸痰或高渗盐水雾化引痰可增加诊断灵敏度，一项疑似胸膜结核的前瞻性研究得出了52%的引痰培养阳性率。 重复试验可以改善诊断率。在尿路结核患者中，3-6次空腹晨尿标本可以提高AFB培养阳性率约80%-90%。反复脑脊液检测也可增加诊断率，以往的研究曾报告连续4个CSF标本AFB涂片和培养阳性率分别为87%和83%。不建议使用便培养结核菌诊断肠结核，因为活动性肺结核患者可误吞痰液造成便培养假阳性结果。 所有患者都应对首次分离菌株进行药敏试验（DST）。相对PTB而言，抗结核治疗期间的矛盾反应在EPTB患者中更加频繁，故DST具有重要的治疗提示意义，以便于区分耐药导致的治疗失败。 2、 活检 AFB涂片灵敏度低，结核菌培养耗时长，结果导致EPTB诊断更多依靠组织病理学。对于组织病理学，肉芽肿、干酪样坏死和AFB的存在通常可以确诊。但是，宿主免疫功能的缺失可以导致组织病理学上化脓增多，结构完整的肉芽肿减少。此外，肉芽肿也可见于非结核分枝杆菌病、真菌感染、布氏杆菌病或梅毒等，故需谨慎对待。 总体看，活组织的结核菌培养阳性率高于液体标本。当组织病理学与PCR检测以及细菌培养相结合时，诊断准确性可进一步增加。一项结核性胸膜炎的临床研究显示，胸膜活检结合培养的诊断成功率达91%。同样，针吸细胞学检查结合PCR可提高淋巴结结核的诊断敏感性。 诊断方法的选择依EPTB所涉器官而定。多种方法包括针吸活检、切除活检、内镜检查、腹腔镜检查、超声引导活检、放射（CT）引导活检或超声内镜检查等均已用于确定诊断。选择时，应当考虑不同方法的相对敏感性和其潜在的治疗获益性。对于浅表淋巴结结核，FNA活检是首选诊断方法。切除活检敏感性最高，但FNA创伤小、实用。因此，如果FNA结果不确定，则需切除活检。腹腔镜检查对于腹膜活检的定位是当前诊断腹膜结核的选择。以往研究显示，小切口腹腔镜下腹膜活检与剖腹探查的腹膜TB诊断阳性率为85%-95%。怀疑骨结核时，建议先进行CT引导针刺活检以获得组织学证据。如此次检查无法诊断，应进行外科活检以便确诊或排除结核。 组织病理学检查需将标本放入福尔马林，这会破坏分枝杆菌，影响后续的培养鉴定。因此，分枝杆菌培养所需活检材料应当保鲜递送或放入少量无菌盐水中。 3、体液检查 尽管组织活检是最有效的EPTB诊断方法，但其属有创检查且有时无法取得材料。结果，更易得到的体液如胸液、腹液和心包液等经常可以为EPTB提供有价值的诊断线索。 由于体液分析可提供非典型特征，故缺乏典型表现时不能排除EPTB。结核性胸液一定是渗出液，90%的患者淋巴细胞占优。有些发病不足2周的患者可以多核细胞为主，随后逐渐转为淋巴细胞为主。胸液中淋巴细胞百分比与结核性胸液的诊断呈负相关。典型的CSF改变是白细胞增多（10-1000×103 cells/mL，淋巴细胞为主）、葡萄糖少于血糖的50%。然而，不典型的CSF改变也有报告，尤其免疫受抑患者，CSF可以无细胞或中性粒细胞占优。典型的心包液是血性渗出液，中性粒细胞为主，无淋巴细胞。 体液中ADA活性检测是一项研究最多且被广泛用于EPTB诊断的生物标记物。ADA是一种嘌呤代谢酶，存在于许多组织尤其来自淋巴组织的T-淋巴细胞中。由于分枝杆菌抗原对T-淋巴细胞的刺激，该酶的活性在TB患者中增加。业已证明，该酶在结核性体液中是一个有用的替代标识，如胸液、心包液、腹液等，尽管有假阴性和假阳性的可能。 不同疾病有不同的ADA活性界限值。结核性胸膜炎40IU/L界限值的灵敏度和特异度分别为92%和89%；结核性脑膜炎CSF中ADA活性范围很宽，8IU/L界限值的灵敏度59%，特异度96%；结核性腹膜炎腹液界限值36-40IU/L的灵敏度和特异度分别为100%和97%，其最佳界限点是39%。Liao等建议降低界限值至27IU/L可分别提高灵敏度和特异度至100%和93.3%，而肝硬化患者可出现假阴性结果；结核性心包炎ADA界限值40IU/L的灵敏度为88%，特异度为83%。 IFN-γ在结核分枝杆菌感染时是一种重要的巨噬细胞活化因子。许多研究已经证实了IFN-γ在胸液或心包液中的测定对早期诊断TB有价值。一项对22篇文章的meta分析结果显示，782例结核性和1319例非结核性胸液的IFN-γ检测平均灵敏度和特异度分别是89%和97%。一项30例连贯患者不同病因的心包液研究证实，IFN-γ的界限值大于200pg/L时诊断结核性心包炎的灵敏度和特异度均达到100%。但是，IFN-γ的临床应用不如ADA普遍，这是因为其价格贵、检测复杂，且没有证据表明其较ADA更有价值。 4、核酸扩增试验 核酸扩增试验（NAAT）如PCR的主要益处是快速诊断。其最大的作用是早期诊断威胁生命的疾病如结核性脑膜炎。由于EPTB是一类含菌量少的疾病，其灵敏度可通过PCR改善，只要10条菌便可以得到阳性结果。 一项系统回顾提示，NAAT对EPTB的诊断特异性很高，总体灵敏度较低，依标本类型和试验方法而异，差异很大。因此，阳性结果可以考虑推定结核病，而阴性结果不能排除诊断。 Xpert MTB/RIF检测是一种全新的、自动化的封闭式NAAT技术，可用于EPTB的快速诊断。最新的meta分析报告说，Xpert MTB/RIF对EPTB的诊断具有83.1%的总体灵敏度和98.2%的总和灵敏度。Xpert的灵敏度在标本类型之间有所不同。对于淋巴结结核具有高度灵敏，对于结核性脑膜炎中度灵敏（分别为80.5%和83.1%），对胸水的灵敏度低（46.4%）。基于此系统回顾，WHO推荐Xpert常规用于诊断淋巴结和其他组织TB，而结核性脑膜炎作为首选检测方法。因为结脑的诊断生死攸关，及时诊断和启动适当的治疗尤为重要。有了上述促使快速诊断的理由，Xpert就被推荐为CSF的首选检测方法，优先于常规涂片和培养。Xpert也被有条件地推荐为常规试验的替代方法用于检测EPTB，特别是非呼吸道标本（淋巴结和其他组织）。虽然Xpert在胸液中的灵敏度低，但其阳性结果意义堪比肺结核。如遇阴性结果，应继续其他检测，因其不能排除胸膜结核。Xpert MTB/RIF在腹液、心包液、尿液、血液或大便中的应用资料很少。 5、免疫学检测 结核菌素皮肤试验（TST）和IFN-γ释放试验可以是诊断EPTB的辅助方法，但其诊断价值有限。 TST可能因既往卡介苗接种或TB流行国家潜伏TB感染而发生交叉反应，此时对其反应度的解释较复杂。多种因素如HIV感染、营养不良、近期的病毒或细菌感染甚或疫苗接种等均可减低TST的反应。 与TST相仿，IGRA不能区分潜伏感染和活动性PTB或EPTB，其阴性结果也无法完全排除结核病。近期一项meta分析报告说，血液检测IGRA商业试剂盒用于EPTB诊断的总体灵敏度和特异度分别为72%和82%，两种用于测试T-SPOT.TB的QuantiFERON-TB Gold和QuantiFERON-TB Gold测试管则分别为90%和68%。血液IGRA的诊断表现依病灶部位而定。一项前瞻性研究中，T-SPOT.TB在慢性型EPTB中灵敏度高，如淋巴结结核或骨关节结核（89%和100%），而在急性型EPTB如结脑则只有74%。另一项回顾性研究发现，QuantiFERON-TB Gold测试管对淋巴结结核的诊断灵敏度和特异度分别为81.8%和80.0%，但对结核性胸膜炎则只有38.5%和50.0%。对怀疑淋巴结或骨关节结核的患者，血IGRA的阴性结果有利于排除EPTB，但其诊断价值在结脑或胸膜炎中更加有限，灵敏度过低。 几项研究调查了感染部位体液IGRA检测对EPTB的诊断价值。一项含有74例结核性浆膜炎的前瞻性研究显示，浆液中检测T-SPOT.TB的灵敏度和特异度（91.9%和87.1%）明显高于外周血（73.0%和73.1%）。以往，胸液IGRA用于检测T-SPOT.TB的灵敏度结果很不一致，范围从86.4%到100%，而QuantiFERON-TB Gold为44.4%-96.4%。一项7本出版物的meta分析显示，胸液IGRA检测对于诊断结核性胸膜炎的灵敏度和特异度分别为75%和82%。基于上述证据，IGRA不被推荐用于诊断结核性胸膜炎。脑脊液IGRA用于诊断结脑显示出相当高的特异度（70%-90%），但灵敏度低（50%-70%）。由于其结果不稳定，脑脊液量必须达到5-10ml才能检测。与NAAT相比，IGRA的优势不明显。有限的研究提示，IGRA对结核性腹膜炎和心包炎有诊断潜力。总之，IGRA的诊断效力依病灶部位而异，由于缺少资料，尚难以推广应用。 |
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