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本文作者为上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿童重症医学科胡肖伟和王莹，本文已经发表在《儿科学大查房》2015年第六期。 综述目的 重症急性哮喘（severe acute asthma）是儿科急诊和儿科重症监护治疗病房（PICU）常见的一种危重症，易导致呼吸窘迫，进行性低氧和呼吸衰竭。 综述方法 对近期对儿童重症急性哮喘相关的文献进行检索与回顾，总结其病理生理特点以及常规治疗以外的急救措施。 最新进展 重症急性哮喘发作患儿需要持续监护心肺功能，对吸氧、吸入短效β2受体激动剂、应用皮质激素等常规治疗无应答，且症状持续恶化者，需考虑应用其他非常规治疗措施，包括静脉注射或吸入硫酸镁，无创双水平正压通气（可减少呼吸做功，改善氧合和二氧化碳潴留），及静脉注射氯胺酮（可改善呼吸力学并缓解呼吸窘迫症状）等。当病情危及生命时，须及时行气管内插管机械通气，尽量采取小潮气量和“允许性高碳酸血症”策略，并可尝试吸入麻醉气体。 总结 虽然大多数非常规治疗措施还没有足够的循证医学证据支持，但当重症急性哮喘患儿对常规治疗无应答，且病情持续恶化至威胁生命时，还是应该积极尝试各种非常规治疗措施以挽救生命。 引言 重症急性哮喘（severeacute asthma）是指儿童急性哮喘发作且对常规支气管扩张剂无反应而出现恶化或者出现呼吸窘迫的状态。由于严重的支气管痉挛、黏液过度分泌和气道炎症，重症急性哮喘成为临床医师面临的一个难题，该类患者约占住院哮喘患儿的10％，病死率高达9%~38％，是儿科重症监护治疗病房（pediatric intensive care unit，PICU）常见危重症之一。 急性哮喘发作的危重状态也被称为哮喘持续状态（status asthma）、濒死性哮喘（near-fatalasthma）、致死性哮喘（fatal asthma），无论哪种称谓，其基本病理生理变化相似，都需要严密监护，反复评估病情，及时给予适当有效的干预。大多数患儿在接受常规β2受体激动剂和雾化吸入皮质激素，以及静脉应用皮质激素和茶碱等支气管扩张剂治疗后，症状得以缓解，但也有少数患儿对常规支气管扩张剂治疗无应答，症状持续恶化，危及生命；PICU医师还需了解掌握重症哮喘的非常规治疗措施，及时应用挽救患儿生命。 重症急性哮喘的主要病理生理变化与病情评估 哮喘持续发作时，支气管和细支气管平滑肌痉挛，黏膜和黏膜下炎症、水肿，分泌大量黏液，形成黏液栓堵塞气道，导致气道阻力和呼吸做功增加。如果气道阻塞严重，造成呼气困难，主动用力呼气，呼气相延长，进而在呼气相未结束就开始吸气相，气流受限和气体陷闭导致肺过度充气。这些改变导致肺内通气/血流灌注比例（V/Q）失调（V/Q降低），临床上表现为低氧血症[1-4]。 另一方面，严重的哮喘急性发作，由于肺容量和胸腔内负压的显著变化，对心血管功能产生一系列的影响：持续的气道痉挛引起肺内气体不能有效排出，肺容量增加、肺内动态过度充气，牵拉肺部血管导致肺部血管阻力增加和右心后负荷增加；缺氧和酸中毒加重肺血管收缩，又进一步增加右心后负荷。而用力自主呼吸引起胸腔内负压增加，则会导致左心后负荷增加，心搏量下降，吸气相动脉收缩压下降、形成奇脉。同时胸腔内负压的增加还会加重肺水肿[5-8]。 对重症哮喘患儿进行快速恰当的评估，可以为临床决策提供依据，1972年，Wood等提出哮喘临床评分法（clinical score of asthma，Wood评分）（见表1），该法可以大致估计患儿的呼吸功能状态，大于5分者为呼吸衰竭前期状态，7分以上者为急性呼吸衰竭。Kelly等[9]于2000年提出的PICU哮喘评分（见表2）在临床工作中可操作性强，评价结果可靠，近年来被较多医院采用。 对于评分达到轻中度的急性哮喘患儿可以选择在急诊进行治疗，对于评分达到严重程度的急性哮喘患儿应当收入PICU进行治疗。 非常规治疗措施 硫酸镁 静脉注射硫酸镁 镁作为钙离子的拮抗剂通过抑制钙离子的摄取从而使平滑肌松弛、舒张；其他作用还包括：减少乙酰胆碱释放，提高肾上腺素能β受体功能，增加细胞内环磷腺苷（cAMP）浓度，激活腺苷环化酶，减少肥大细胞释放组胺、慢反应物质，扩张微循环，减轻心脏前后负荷，改善心功能，减轻肺水肿，降低神经肌肉的兴奋性及镇静作用；近年来被列入为治疗哮喘急性发作的重要药物之一[10]。 Albuali等[11]的研究显示静脉注射硫酸镁是有效治疗中、重度急性哮喘患儿手段之一，特别是对于重症、病情进展迅速的患儿，可以防止病情进展为呼吸衰竭，降低入住PICU的几率。最新关于成人的研究报道也显示，硫酸镁应用与成人急性哮喘最有效的手段是静脉输注[12]。硫酸镁应用剂量通常为每次25~50mg/kg（不超过2 g），稀释成浓度为2%的溶液，20~30 min内静脉滴入；随后以每小时25 mg/kg（体重30 kg以下）或者20 mg/kg（体重30 kg以上）静脉维持，总量不超过2 g/h。当血清镁浓度超过9mg/dL时会出现一系列不良反应，包括一过性面色潮红、恶心、嗜睡、肌肉无力以及低血压等，Mg 浓度>12mg/dL可能会发生呼吸抑制和心律失常等严重不良反应。如过量可静注10％葡萄糖酸钙拮抗。Egelund等[13]在PICU内对2~18岁重症哮喘急性发作的患儿应用大剂量硫酸镁的效果进行了研究，首先以50~75 mg/kg的剂量20~30 min内静脉滴入硫酸镁，接着以40 mg·kg-1·h-1的输注速率应用4 h；结果显示，相比对照组（n=38），大剂量应用组（n=19）患儿未见明显不良反应，大剂量应用组患儿的心率和呼吸频率较低。 吸入硫酸镁 Powell等[14]对重症哮喘患儿在常规雾化药物（沙丁胺醇和异丙托溴铵）基础上随机加入硫酸镁或安慰剂（生理盐水）进行了雾化吸入对照研究（第1小时雾化吸入3次），结果显示，在雾化吸入治疗后1~6 h硫酸镁治疗组哮喘严重度评分改善优于对照组[第1小时：比值比（OR）0.25，95% 可信区间（CI）0.02~0.48，P=0.034；第4小时：OR 0.20，95% CI 0.01~0.40，P=0.042]，2组患儿不良事件的发生率无统计学意义。因此研究结论支持雾化吸入硫酸镁作为重症哮喘发作第1小时常规雾化治疗的辅助治疗方法。硫酸镁复合沙丁胺醇和异丙托溴铵同时雾化吸入安全而有效。 然而，对于雾化吸入硫酸镁的效果，也有学者提出了相反的研究结论。Sun等[15]将330例支气管激发试验阳性（乙酰胆碱诱发的哮喘）患儿随机分为三组：硫酸镁组、沙丁胺醇组、硫酸镁和沙丁胺醇联合用药组，结果显示单独硫酸镁雾化吸入对乙酰胆碱诱发的哮喘具有支气管扩张作用，而沙丁胺醇组和联合用药组患儿10 min和20 min时的第1秒用力呼气容积（FEV1）和呼气峰流速（PEF）较硫酸镁组均得到明显改善，表明硫酸镁和沙丁胺醇的组合不具有协同增效作用。那么，吸入硫酸镁是否可以替代吸入β2受体激动剂？Powell等[16]对16个随机对照试验进行系统分析后发现，目前还没有充分的证据表明吸入硫酸镁可作为吸入β2受体激动剂的替代治疗。而且单独吸入硫酸镁制剂，并不能改善肺功能或降低住院率。 氯胺酮 氯胺酮是一种非竞争性天冬氨酸受体拮抗剂，一直以来被当作静脉麻醉药物使用，对血液动力学影响小；氯胺酮同时具有肾上腺素活性，直接刺激去甲肾上腺素神经元，抑制神经元对儿茶酚胺的重吸收，刺激交感神经系统，抑制副交感活性，同时通过抑制乙酰胆碱介导的肌丝钙离子敏感性和阻断钙离子通道，从而直接舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，增加肺顺应性，降低气道阻力[17]。自1971年Betts和Parkin报道用氯胺酮治疗一例5岁的重症哮喘患儿以来[18]，一直有成功应用氯胺酮治疗濒死性哮喘的案例报道[19,20]，Youssef-Ahmed等[21]研究发现，在17例插管的5个月~17岁支气管哮喘患儿中，给予氯胺酮2 mg/kg，然后以20~60 ug·kg-1·min-1速率维持，用药后1、8、24 h的PaO2与吸入氧浓度（FiO2）比值较用药前显著升高，而气道吸气峰压（PIP）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）显著下降，有1例患儿出现幻觉，1例患儿分泌物明显增加。也有2项随机对照研究[22,23]应用较小的氯胺酮剂量（0.2~0.5 mg/kg）治疗重度急性哮喘未显示益处。因此，氯胺酮的剂量一般推荐1~2 mg/kg，缓慢推注，然后以每小时2~3mg/kg维持。 应用氯胺酮的不良反应包括：① 幻觉：成人发生率（0%~30%）显著高于儿童（1.4%）；②腺体分泌增加：有误吸的风险，可用阿托品预防；③ 喉痉挛：发生率0.02%；④ 呼吸抑制：除非快速静脉推注，一般不会引起呼吸抑制，建议静脉推注时间大于1 min，单次剂量小于2.5mg/kg，总剂量不大于5 mg/kg，不会抑制气道的保护性反射，如咳嗽、吞咽、打喷嚏。可能与中枢性儿茶酚胺释放和迷走通路抑制引起支气管平滑肌舒张有关[24]。 挥发性麻醉药 挥发性麻醉药具有扩张支气管平滑肌作用，已被列入治疗哮喘危重状态的手段之一，挥发性麻醉药可用于常规支气管扩张剂治疗无效、并接受机械通气的重症哮喘患儿[25]。2005年Restrepo等[26]报道了一例12岁非洲裔男性重症哮喘患儿，对糖皮质激素、β2受体激动剂治疗无应答，给予机械通气治疗，并使用吸入性麻醉药氟烷，吸入氟烷前，患儿存在严重的呼吸性酸中毒[酸碱度（pH）=6.97，PaCO2 171 mmHg （1 mm Hg=0.133 kPa）]。吸入氟烷后患儿呼吸性酸中毒得到改善，呼吸机参数下调，治疗5 d后出院，而且治疗过程中未监测到氟烷的相关不良反应。此后对于吸入性麻醉药在重症哮喘中的研究并不多，其疗效也存在争议。Schutte等[27]总结了2家三级医院PICU的7例4~13岁需要气管内插管机械通气的急性哮喘患儿，均给予七氟烷吸入麻醉后2 h，PaCO2从吸入前的平均105 mm Hg下降至73 mm Hg，吸入6 h后下降至48 mm Hg，pH则从吸入前的7.02升高至吸入2 h后7.18，吸入6 h后升至7.43，平均气道压从30 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa）下降至20.4 cmH2O，不良反应主要为低血压，应用去甲肾上腺素可有效控制低血压。 Watanabe等[28]报道一例3个月婴儿在纤维支气管镜检查后，出现致死性哮喘持续发作，对氨茶碱、β2受体激动剂和皮质激素无应答，缺氧、循环趋于衰竭，出现心率减慢，外周动脉脉搏减弱，应用七氟烷吸入麻醉后，症状逐渐缓解，共吸入94 h，除了转氨酶轻度升高外，无其他明显不良反应。 但是，Char等[29]对1558例急性哮喘并行机械通气的患儿进行了一个关于挥发性麻醉药应用调查的回顾性队列研究，结果显示应用挥发性麻醉药并未降低急性哮喘发作患儿病死率，且住院费用增加，住院时间延长。因此，临床中应用挥发性麻醉药需要慎重，权衡利弊。 挥发性麻药的主要不良反应为剂量相关的低血压和心率增加，有报道称去甲肾上腺素可以防止低血压。另外，代谢产物三氟乙酸可能导致肝脏受损，但发生率极低[30]。重度哮喘急性发作患儿基本收治在PICU，但因PICU未配备挥发性麻醉药所需要的特殊设备，且患儿呼出气体也需要进行特殊处理，故临床实际应用有难度。 机械通气支持
总结 （内容略，具体请见全文） |
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