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来源：肿瘤资讯 众所周知，适合靶向治疗的驱动基因突变型晚期NSCLC患者在刚开始接受靶向治疗时，效果都非常显著，然而一段时间后，都会不可避免地出现耐药。那么，靶向治疗耐药后到底该如何处理？中外处理方式是否会有所不同？快来听听CSCO第七届上海国际肺癌论坛暨第三届中瑞国际肺癌论坛上，斯坦福大学肿瘤中心Heather A. Wakelee教授和中山大学附属肿瘤医院张力教授的精彩对话！ 段建春医生：大家好！非常荣幸在这里和大家探讨驱动基因突变型晚期NSCLC靶向治疗耐药后的治疗策略，我是来自中国医学科学院肿瘤医院的段建春，今天的访谈中我们还有幸邀请到了斯坦福大学肿瘤中心Heather A. Wakelee教授和中山大学附属肿瘤医院张力教授，和我们一起分享TKI耐药后他们的临床处理经验。我们知道患者在刚接受靶向治疗，如EGFR－TKI时效果都非常显著，然而，一段时间后，会不可避免地出现耐药。近几年，我们也做了很多研究和尝试试图克服TKI耐药。今天，我们首先想请Heather A. Wakelee教授为我们介绍一下在美国，临床医生通常如何处理TKI耐药的患者？ Heather A. Wakelee教授： 对于EGFR突变型肺癌，过去10年间，我们进行了很多临床试验试图延缓或预防患者耐药，但是非常失望，结果多数都是阴性的。然而近期日本的随机、II期临床研究JO25567，结果显示一线应用厄洛替尼联合贝伐单抗可以显著延长患者的PFS。在欧洲，有一个类似的非随机临床研究正在探索这一治疗策略。在美国，也有这样的临床试验正在入组，不仅联合贝伐单抗，还可以联合Necitumumab，多项研究都在尝试VEGF单抗联合EGFR－TKI，虽然这一方案目前还不是标准方案，但我想目前欧洲和美国的这些尝试，可以让我们更多地了解这一治疗策略是否确实有效。 目前在美国，我们已经有了三代EGFR－TKI Osimertinib（AZD9291），这一药物的上市，使得EGFR-TKI耐药患者能有更多的治疗选择。对于T790M阳性的EGFR－TKI获得性耐药患者，Osimertinib有效率可达60%，对于T790M阴性的EGFR－TKI耐药患者，Osimertinib同样有疗，这些结果非常鼓舞人心。此外还有很多新一代的TKI正在研发，我想这些药物在全球其他地区也将很快上市。 值得一提的是，对于EGFR突变型晚期NSCLC患者，化疗也同样重要，虽然我们现在不推荐患者一线使用化疗，但在一线TKI治疗失败后或更多线的治疗中，化疗必不可少。现在，我们对第三代EGFR-TKI的耐药机制也有了一定研究，这将有助于今后更为有效的药物研发和患者治疗策略的选择。 对于ALK重排型晚期NSCLC患者，更多新一代的ALK-TKI已经上市。然而，与EGFR获得性耐药机制不同（T790M突变约占获得性耐药的50%），我们在ALK-TKI耐药患者中并未发现主要的耐药突变。无论哪种耐药类型，当第一代ALK－TKI治疗失败后，我们可以选择第二代或第三代ALK抑制剂。 此外，随着对耐药机制的了解，我们看到了“靶向治疗轮回”的现象，当第一代ALK-TKI克唑替尼治疗耐药后，可以使用新一代ALK-TKI，然而当第二代或第三代ALK-TKI治疗耐药后，我们又可以重新使用第一代的克唑替尼。目前在美国，已经有三个ALK－TKI上市（Crizotinib，Ceritinib和Alectinib），同时还有很多新的TKI正处于研发阶段。现在，我们正在探索TKI之间如何排兵布阵以最大化患者疗效获益，将来关于TKI耐药后的处理将变得更为复杂。 段建春医生：谢谢Heather A. Wakelee教授的精彩回答，尽管目前已经研发出很多新型TKI类药物克服TKI耐药，但在中国，很多新药还未上市，接下来想请张力教授为我们介绍一下，在这种情况下针对TKI耐药患者，我们有哪些可用的治疗手段？ 张力教授：其实关于TKI治疗耐药的患者，中国目前的治疗策略与欧洲和美国是大致相近的。对于EGFR突变型晚期NSCLC，我们也有一些正在进行的临床试验，如易瑞沙联合贝伐单抗，特罗凯联合贝伐单抗，这些治疗方案可能可以延缓或预防EGFR－TKI的耐药。对于T790M阳性的第一代EGFR－TKI获得性耐药患者，实际上，我们刚刚完成AZD9291临床试验的入组。此外，我们还有国产第三代EGFR-TKI艾维替尼，目前这一药物的临床试验还在入组，所以，如果患者经第一代EGFR-TKI治疗失败，并且是T790M阳性，可以加入这一临床试验。因此，对第一代EGFR－TKI耐药的患者，我们不仅有AZD9291，还有国产创新药。对于ALK重排型患者，也有新一代的抑制剂Alectinib正在进行临床试验。 此外，我非常赞同Heather A. Wakelee教授刚刚谈到的，对于驱动基因阳性的患者，即便我们现在有了靶向治疗，化疗仍然是这类患者治疗过程中不可或缺的治疗方式。即便患者接受了三线的EGFR－TKI或二线的ALK－TKI治疗，仍然能从化疗中获益。在此，我们提醒我的同行们，对于驱动基因突变型患者，不要忽视了化疗。 段建春医生：感谢张力教授非常贴切明了的回答。刚刚两位教授都提到了化疗，我们也知道驱动基因突变型患者多数都是腺癌，那么对这部分患者，您们通常会推荐何种化疗方案呢？ Heather A. Wakelee教授：我接诊的EGFR突变或ALK重排抑或其他驱动基因突变型的患者，绝大多数都是腺癌，我通常会采用以培美曲塞为基础的化疗方案。在美国，我们多数会选择培美曲塞联合卡铂，偶尔联合顺铂；4周期含铂双药化疗后，我们通常会推荐患者接受继续维持治疗。有时候，我们也会使用贝伐单抗，但这会造成患者很重的经济负担，这一点与中国类似。如果患者已经使用过培美曲塞或紫杉醇，我们会选择多西他赛，也可以考虑使用多西他赛联合贝伐单抗，尽管我们不常用这种方案，但这也是一种治疗选择。此外，美国目前还上市了两个免疫抑制剂，Nivolumab和pembrolizumab，但对于驱动基因突变型患者，免疫治疗的疗效稍低，因此在临床实践中，驱动基因突变型患者的二三线治疗中，我通常不会推荐患者使用免疫治疗，除非是在临床试验中。 张力教授：这是一个非常好的问题。在中国，培美曲塞已经获批了肺腺癌的适应症，但目前全国各地区医保情况不同，有些地区培美曲塞纳入医保，那么对于EGFR突变的患者，会在一线或二线治疗中使用培美曲塞；而对于培美曲塞没有纳入医保的地区，医生们通常会选择吉西他滨/顺铂方案。在中国，病人一线通常不太愿意使用紫杉醇，主要是考虑副反应。二线治疗中多西他赛单药仍然是标准治疗方案。另外，去年我国批准贝伐单抗上市，贝伐单抗通常和紫杉醇/卡铂联合，这一点与美国不大相同。总的来说，一线化疗更多会采用培美曲塞联合卡铂或顺铂的治疗方案。对于免疫治疗，我赞同您刚刚的观点，与驱动基因突变阴性的患者相比，免疫治疗在驱动基因突变型患者中的疗效会稍差一些，因此我们目前正在进行的相关临床试验不纳入驱动基因突变型患者。 段建春医生：感谢两位教授的回答。如果驱动基因突变型患者在二线治疗中接受化疗，你们通常会推荐多少个周期？ Heather A. Wakelee教授：对于接受化疗的患者，无论是驱动基因突变阳性抑或驱动基因突变阴性患者，目前在美国我们都会推荐维持治疗。因此，在二线治疗中，通常仍会推荐患者持续治疗治疗直至疾病进展，一线化疗中也一样，诱导治疗后继续维持治疗直至疾病进展。如果选择培美曲塞做继续维持治疗，这是很容易做到的，而且也相关临床研究数据支持。另外，尽管吉西他滨继续维持治疗的证据没有那么强，我也会考虑用吉西他滨做继续维持治疗。而紫杉醇继续维持治疗可能比较难，因为患者对紫杉醇的耐受会稍差，相比而言可能会选择白蛋白紫杉醇，其长期耐受性更好。如果患者经济状况可以，我会推荐多西他赛继续维持治疗，通常我会选择多西他赛每周方案，毒副作用更小，患者能长期耐受。 张力教授：我同意Heather A. Wakelee教授的做法，通常患者接受4-6周期含铂双药化疗后，会推荐培美曲塞继续维持治疗。尽管我们会面临了医保报销的问题。但目前我们有力比泰慈善赠药项目，患者接受4周期力比泰治疗后，可免费获得力比泰单药做继续维持治疗，直至疾病进展。另外，非常重要的一点，也是我想提醒我的同行们需要注意的是，如果患者接受化疗后，肿瘤没有缩小，而是疾病稳定（SD），我们该不该换药？我想作为专注肺癌的肿瘤科医生，我们要时刻谨记，如果患者接受化疗后没有进展，就说明患者已经从化疗中获益了，只有当肿瘤真的进展了，我们才能换药。 Heather A. Wakelee教授：我绝对赞同您的观点。我经常会和我的患者说，如果您的肿瘤没有增大，就是非常好的消息。有时候患者会因为肿瘤没有缩小而沮丧，我会鼓励他们，其实肿瘤大小能维持稳定就说明我们的治疗是有效的，这时候我们需要的就是维持原来的治疗模式。 段建春医生：感谢两位教授。我想我们今天就TKI耐药的话题进行了很好的探讨。最后，想请两位教授分别用一句话表达对同行的建议。 Heather A. Wakelee教授：对于EGFR突变型或ALK重排型患者，我们虽然已经有了第一、二代TKI分别用于一线和二线治疗，但别忘了化疗，化疗是患者整个治疗过程中不可或缺的治疗方式。 张力教授：我们治疗的是患者，而不仅仅是肿瘤本身。 |
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