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作者：公子墨 来源：医学界内分泌频道 在用于治疗糖尿病的口服降糖药物之中，二甲双胍可谓“独占鳌头”：它是被所有临床指南推荐为治疗2型糖尿病的一种一线口服降糖药。二甲双胍是否真的有这么“神”？我们不妨先从二甲双胍的“发家史”谈起—— Part One：二甲双胍的历史 中世纪，人们发现山羊豆（法国紫丁香）这种富含胍类成分的植物可用来缓解糖尿病患者多尿的症状并用来减少尿糖； 1957年，二甲双胍首次应用于临床； 1978年，苯乙双胍因为与乳酸酸中毒相关撤离美国市场，只有二甲双胍因其安全性仍在临床中使用； 1995年，二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）； 2005年，IDF指南进一步明确指出二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石； 2006年，ADA/EASD共识推荐二甲双胍作为T2DM唯一的一线治疗药物。 Part Two：二甲双胍的现状 1、用药知识 ①双胍类属于胰岛素增敏剂的范畴，主要拥有改善胰岛素敏感性、减少肝葡萄糖的生成、抑制葡萄糖在肠道的吸收、轻度改善外周组织对葡萄糖的利用等多种功能； ②改善胰岛素敏感性的机制是通过抑制在2型糖尿病患者机体中过度表达的浆细胞膜糖蛋白1（PC-1）缓解胰岛素抵抗； ③二甲双胍的适应证为经单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制血糖的2型糖尿病患者，对于肥胖患者的疗效更加显著。 2、临床用药经验 ①二甲双胍是被所有临床指南推荐的糖尿病一线治疗药物。就笔者的经验而言，针对新发现的2型糖尿病患者，其各项检查表明患者尚未伴随明显的并发症，但在患者通过饮食、运动不能满意控制血糖的情况下，会开始二甲双胍的治疗：餐时服用，小剂量开始，初始剂量为500mg/d，每日一次。通过监测血糖情况，每1~3周增加500mg，2~3次/d。根据经验及相关研究表明，最有效的治疗剂量为2000mg/d。 ②但在临床实践中，由于患者就诊时往往已发生并发症，累及如视网膜、心血管、肾脏等脏器，在临床用药的选择中，我们会参考相关指南。《二甲双胍临床应用专家共识》指出，二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关(Ⅰ级)。 ③总结笔者经验并参考《实用内科学》得出结论：由于二甲双胍可增加乳酸酸中毒风险，故不应在肾功能不全、任何形式的酸中毒、充血性心力衰竭、肝病及严重缺氧的患者中使用。 PS： A 至于肾功能不全的患者，FDA一直对二甲双胍保持警告； B 笔者接诊过使用二甲双胍治疗糖尿病的患者，患者自诉由于平素未规律服药、检测血糖、按时随诊等原因，入院时发生酮症酸中毒，因此改用胰岛素治疗并停用二甲双胍。笔者的经验是：有必要查患者尿酮体，为酮症酸中毒前期提供诊断供依据。 ④男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl（132μmol/L）或女性≥1.4mg/dl（124μmol/L）的患者禁用。 Part Three：对于二甲双胍的新思考 1、知识梳理 1）概念梳理 ①血清肌酐（Cr）：一般认为是内生血肌酐。内生肌酐是人体肌肉代谢的产物，在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓慢形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。Cr的正常值为男：54～106μmol/L、女：44～97μmol/L。Cr的临床意义是评价肾小球滤过功能、鉴别肾前性和肾实质性少尿。 ②GFR估算值（eGFR）公式：eGFR=175×[肌酐（mg/dl）]-1.234×[年龄(岁)]-0.179×性别（男性=1，女性=0.79）。 2、事件回放： FDA近期发布的一篇题为FDA:Metformin Safe for Some Patients With Renal Problems的文章称，从发表在医学文献中的研究回顾可知，二甲双胍可以安全地应用于临床肾功能轻度损害及部分中度损害的患者，我们需要改变二甲双胍标记以反映这一新的信息，并提供药物具体的使用建议。同时，也建议把肾功能作为用于确定患者是否可以接受二甲双胍治疗的指标之一。 3、文章观点总结： ①在开始二甲双胍治疗时，获得患者的eGFR； ②eGFR低于30（min·1.73m2）时是应用二甲双胍的禁忌证； ③eGFR在30-45（min·1.73m2）时不推荐使用二甲双胍； ④肾功能损害在老年人群中发病的风险更高，患者肾功能的评估应更加频繁； ⑤具有肝病史、酗酒史或存在心脏衰竭的患者应重新评估eGFR，当患者的肾功能稳定后再重新启动二甲双胍治疗。 4、新思考： 1994年，FDA给二甲双胍打上的标签确定了其肾脏禁忌证的血清肌酐临界值为≥1.4mg/dL（女性）和≥1.5mg/dL（男性），并以此血清肌酐临界值作为使用二甲双胍的评判指标。但笔者认为，因eGFR的影响因素除血清肌酐外，还包含了性别、年龄、身高和体重等诸多因素，在某种程度上，以此用于评价不同国家、种族的人群似乎更加合理，就比如中国研究者2012年发表在《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志上的一项研究（SPREAD-DIMCAD）。该研究旨在比较二甲双胍和格列吡嗪对2型糖尿病伴冠状动脉疾病患者心血管结局的影响，结果显示，与格列吡嗪组相比，二甲双胍组患者心血管事件再次发生的风险显著下降，为二甲双胍对中国人群具有心血管保护作用的理论提供了证据支持。因此，对于不同国别的人群，我们需要更多的研究证据用以支持目前的结论。相应的，eGFR 涉及到了种族系数，譬如我国北京市人群的eGFR<60ml>m2），该人群的患病率为1.7%。 总的来说，二甲双胍日久弥新。FDA发布的文章对于临床医生如何安全合理地使用二甲双胍具有一定指导意义，可以用以参照借鉴。 参考文献： 1.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary[J]. Endocr Pract, 2013,19(3): 536-557 2.母义明,纪立农,宁光,李光伟,单忠艳,李焱,孙子林,李延兵,赵家军 . 二甲双胍临床应用专家共识 . 中国糖尿病杂志, 2014年 22卷 第08期 3.陈灏珠主编；上海医科大学《实用内科学》编委会编. 实用内科学 下. 北京：人民卫生出版社, 2010.10. （本文为“医学界内分泌频道”原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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