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CK注：很明显，二甲双胍的地位正在受到挑战，尤其是一些新的降糖药物在证明自身在心血管或肾脏疾病的独立获益之后；某些其他科室主导的新指南或共识已经有所体现。也许其地位最终会改变，但现在似乎还为时尚早...... 二甲双胍--2019问题和进展 陈康 编译 当前关键认知：
作用机制：
临床应用 临床作用(表1)：
考虑到该试验亚组规模较小，并且试验在1977-1991年间进行，距今已有30余年(这意味着其结果可能不符合目前的临床条件)，目前认为心血管及死亡方面获益的证据是薄弱的。此外，该试验包括另一组已经服用磺脲类药物的患者，也被随机分配到二甲双胍强化治疗组(n = 268)，但发现二甲双胍组的绝对死亡率高11.2%(P = 0.04)（UKPDS34. Lancet. 1998;352(9131):854-865.）。作者认为这些结果可能是偶然的。荟萃分析和其他小型研究总体上没有显示二甲双胍增加死亡风险，但需要进一步的大型临床试验，来证实目前有限的获益证据。 在糖尿病前期的高危患者中，二甲双胍降低糖尿病发生风险(绝对风险降低7.2%，P<0.001),并有轻度减重作用（N Engl J Med.2002;346(6):393-403.）；也有证据支持使用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征和妊娠期糖尿病（Obstet Gynecol Surv. 2016;71(5):307-317.）。二甲双胍用于其他用途也开始有所涉及，如癌症预防和延缓某些衰老过程，尚未得到有效临床证据的支持（Diabetologia.2017;60(9):1577-1585.）。 表1 二甲双胍的建议起始方案 安全性 60年临床经验和试验数据表明，二甲双胍几乎没有安全性问题。主要的例外情况是二甲双胍引起乳酸亚临床增加（表2），并只在极度过量时引起乳酸酸中毒。对于有乳酸酸中毒危险因素(包括肝功能损害、心力衰竭和慢性肾病)患者，应谨慎使用二甲双胍。但是目前的经验认为二甲双胍仅在较小一部分人群中是不安全的，如严重肝、心或肾功能不全患者（Ann Intern Med. 2017;166(3):191-200.）。 表2 二甲双胍使用的常见障碍 禁忌症和注意事项（表2） 美国食品和药物管理局(FDA)最近改变了二甲双胍用于慢性肾病的禁忌症，因此二甲双胍现在可以在估计的肾小球滤过率(eGFR)为45-60毫升/分钟的患者中开始使用，并且只要密切监测肾功能，就可以在eGFR为30-45毫升/分钟的患者中继续使用（此与国内二甲双胍说明书不同，可参考表2内容）。当表eGFR低于30毫升/分钟时，需禁用二甲双胍。严重CKD患者乳酸性酸中毒更可能由过量二甲双胍的累积介导，这种累积为肾清除下降所造成，但二甲双胍本身并不具有肾脏毒性。 FDA标签敦促在给急性心力衰竭患者处方二甲双胍时要谨慎，“尤其是当伴有低灌注和低氧血症时”。在具有稳定代偿性心力衰竭和充分终末器官灌注的患者中，二甲双胍似乎是安全的。国内说明书也提到：稳定性慢性心衰的患者可以使用，稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍；急性和不稳定性心衰、可造成组织缺氧的疾病（如失代偿性心衰）患者）禁用。 FDA标签也引起了对肝衰竭时二甲双胍引起乳酸酸中毒的关注，这“可能是由于乳酸清除受损”（肝脏代谢乳酸下降）。在患有慢性肝病但保留肝功能的患者中，没有证据表明二甲双胍会增加风险。 由于碘化造影剂对肾功能的潜在损害，FDA标签建议在对eGFR低于30毫升/分钟、有心力衰竭、肝衰竭或酒精中毒病史的患者，进行碘化造影剂成像时或之前停用二甲双胍；以及在任何使用动脉内对比剂的患者中也是如此。国内说明书明确碘化造影剂检查前后二甲双胍对于eGFR>60的患者，检查时停用即可；对于中度肾功能不全（eGFR在45-60之间）的患者，在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；所有患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用。 其他使用障碍（表2） 二甲双胍在多达25%的患者中引起不良反应，尤其是腹泻和恶心。有限证据表明，从500mg/天剂量开始，缓慢调整或使用缓释制剂，可以减轻胃肠道的不良反应。二甲双胍降糖作用为剂量依赖性，如耐受，可分次服用增加至2000mg/天，有临床试验证据的最高基于2550毫克/天的剂量。如果出现不良反应，临床医生应与患者合作，找到一个能平衡血糖降低和不良反应的剂量。 一些患者还会报告使用二甲双胍的其他障碍，包括药片太大、气味以及偶尔费用问题。 替代药物（表3） 新型药物可能值得考虑作为替代一线药物治疗。二甲双胍对心血管获益主要基于近30年前进行的一项临床试验的一个亚组发现。相比之下，SGLT-2抑制剂和GLP-1RA的安全性和心血管获益得到规模达数千患者的临床试验支持，并且此类CVOT试验是在现代抗血小板、他汀类药物和血压管理背景下进行的。因为这些药物也能在不引起低血糖的情况下减轻体重，所以符合二甲双胍的许多优点。 表3 二甲双胍的非胰岛素替代药物 然而，需要强调的是新药物的相关研究和临床应用主要是作为二甲双胍基础上的联合药物而用于已患心血管疾病患者。目前还不清楚这些获益是否会延伸到不使用二甲双胍或心血管风险低的患者。此外，新药物应用时间尚短，长期安全性尚不完全清楚，尚未解决的问题包括：
相比之下，二甲双胍拥有数十年临床经验，以及10年以上随访的2项试验的安全性数据。鉴于二甲双胍安全性、有效性和相对于新药物的显著成本优势，目前为止大多数内分泌或糖尿病指南仍倾向于将二甲双胍作为大多数患者的一线药物。对于对二甲双胍有禁忌症或不可忍受的不良反应的患者，可以考虑使用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂，但诊治应个性化。例如，磺脲类药物仍然对于不能服用二甲双胍但又买不起昂贵品牌药物的患者而言是重要选择（图1）。 小结 二甲双胍仍是大多数2型糖尿病患者良好的一线药物治疗(图1)。副作用是常见的，但可以通过谨慎的剂量调整、与患者的良好沟通以及使用缓释制剂来减轻。当前，二甲双胍稳健的安全性数据和低成本是其相对于替代药物的显著优势。期待有权威证据真正能挑战二甲双胍的地位，如果做到了，对患者是福。 图1 2020ADA糖尿病标准中降糖药物选择 参考来源：Standards of Medical Care in Diabetes-ADA 2020 & |
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