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作者：岚逸筠篁 来源：医学界内分泌频道 4月7日世界卫生日的主题是“战胜糖尿病”。在世界卫生组织（WHO）的报告中，中国糖尿病（DM）患者近1.3亿，占了总人口的9.4%。全球范围内糖尿病的发病情况也不容乐观。在这种大背景下，各种糖尿病药物的研究紧锣密鼓地进行着。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂因其与众不同的作用机制，开启了口服糖尿病药物的变革先河。 但是，正是这类被世人看好、已在临床应用甚广的新型口服糖尿病药物，却一直受到人们对其安全性的质疑。5日，美国FDA发出警告，一些DPP-4抑制剂，包括含有这些成分的复合口服糖尿病药物，可能与患者的心衰风险正相关，需添加相关风险信息。 口服糖尿病药物的新星 在DPP-4抑制剂之前，DM的口服药物治疗主要依赖降糖药物的“四大金刚”：直接刺激胰岛素分泌的磺脲类和格列奈类、改善胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类、抑制糖异生及肝葡萄糖输出的二甲双胍、延缓肠道碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制剂。 这些药物的单用和联用都是有疗效的，但是由于不能解决进行性胰岛β细胞衰竭的问题，长期服用这些药物并不能延缓T2DM的发展，并伴随着体重增加、胃肠道反应、增加低血糖发生风险、导致胰岛α细胞功能异常等等副作用。而且ADVANCE、ACCORD与VADT三项强化降糖试验结果提示单纯通过严格控制血糖可能难以有效降低2型DM患者的心血管风险。 相对于“四大金刚”来说，DPP-4抑制剂的机理完全不同：通过抑制DDP-4延长GLP-1的活性，而后者则会抑制使血糖升高的激素——胰高血糖素的不适当分泌，刺激胰岛素的分泌，再通过刺激细胞增殖和抑制凋亡，来保护β细胞、延缓β细胞功能衰竭，并不伴随低血糖、体重增加这些副作用。 因此，DPP-4抑制剂这一新星迅速确立了其一线药物的地位，基本上适用于任何成人T2DM的患者。 安全性OK，但风险不应忽略 当然，DDP-4抑制剂并非完美无缺，人们对其长期使用安全性，包括胰腺炎、肾脏、严重过敏反应等的发生产生忧虑。去年8月，美国FDA表示，DPP-4 抑制剂西格列汀自批准临床运用到2013年底的7年间，共发生28例严重关节疼痛。 另外备受瞩目的问题就是DPP-4抑制剂的心血管不良事件风险。在去年第 75 届美国糖尿病协会（ADA）年会公布的TECOS研究中，西格列汀具有良好的心血管安全性。当时有专家认为这代表着DPP-4抑制剂的心血管安全性有了足够的保障。然而TECOS研究并未对其他同类药物进行研究，也就是说，这项研究仅仅保证了西格列汀的心血管安全性，并不能保证所有的DPP-4抑制剂均安全。 药物的类效应一直是一个争论性较大的话题，化学结构和机理机制相似的药物会有相似的临床效果，但并不意味着完全相同。不同的β受体阻滞剂就在临床作用上有着显著差异。 这次FDA公布的可能增加心衰风险的药物包括沙格列汀、阿格列汀、Kombiglyze XR（复方沙格列汀二甲双胍缓释片）、Oseni（阿格列汀吡格列酮复合片剂）。FDA引用的是SAVOR和EXAMINE两项研究数据。在SAVOR研究中，沙格列汀相比安慰剂，多了0.7%的心衰住院率（3.5%VS2.8%）；在EXAMINE研究中，阿格列汀相比安慰剂，多了0.6%的心衰住院率（3.9%VS3.3%）。 这两项研究内分泌医生都不陌生，也曾经引发热议，原因就是虽然可以认为沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性是可以接受的，但二者心衰住院率均高于安慰剂组，沙格列汀的比较更加显著。有专家对DPP-4抑制剂的处方表示谨慎。 FDA这次要求在上述4种药物的说明书中增加心衰风险信息，但并未限制处方。FDA认为医生在面对发展为心衰的T2DM患者时应考虑停药并且检测其血糖控制水平，如果控制不佳，则需用其他药物治疗。 （本文为“医学界内分泌频道”原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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