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导读： 安全性信息 众所周知，2008年美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《2型糖尿病新药心血管风险评价指南》1，要求所有新上市的降糖药物均需评价CV安全性，为此全球累计启动了多项心血管结局试验（CVOT）研究。但是，在此后的10多年里，并未发现任何一种新型降糖药物增加T2DM患者动脉粥样硬化相关的CV事件风险，有一些CVOT研究甚至证明了部分新型降糖药能够带来CV事件风险的下降2,3。 因此，2020年FDA发布了《2型糖尿病：用于改善血糖控制新药的安全性评价行业指南》草案4。FDA新版指南放宽了对心血管结局风险的限制，不再强制要求新型降糖药物上市前进行大规模的CVOT，同时细化了安全性数据库的规模以及入组患者的特征，包括在III期研究中对合并心血管疾病(CVD) (≥600例)、合并慢性肾脏疾病（CKD）3/4期（≥500例）以及老年患者（65岁，≥500例）的数量做出要求4，以纳入更多患者，获取药物更全面、更有价值的安全性信息。 简而言之，FDA新版指南对药物安全性的关注重点已经扩展到更广泛人群的安全性信息，不再只注重高CV风险人群的动脉粥样硬化相关CV事件。 回首——利格列汀“心”数据坚定临床 用药信心 近年来,随着循证证据的累积，DPP-4抑制剂在指南及临床应用中的地位逐步升高，其有效性、心血管安全性和耐受性均受到临床认可。目前国内已上市5种DPP-4抑制剂，分别为利格列汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀和阿格列汀；除了维格列汀之外，其余4种DPP-4抑制剂相继进行了CVOT研究。而利格列汀是当前拥有最详尽CVOT安全性数据的DPP-4抑制剂，CARMELINA®以及CAROLINA®两大研究均为其在广泛成人T2DM患者中的心肾安全性提供了有力依据5,6。 CARMELINA®研究是一项随机双盲、安慰剂对照的CVOT试验，共纳入全球27个国家和地区、605个研究中心6979例T2DM患者，评估在标准治疗的基础上，利格列汀相较于安慰剂在合并心血管高风险（和/或并发肾脏疾病）的成人T2DM患者的长期心血管与肾脏安全性结局。值得注意的是，CARMELINA®研究涉及人群非常广泛，纳入了来自欧洲、南美、北美及亚洲（包括中国）的患者；且57%为确诊CVD的人群，74%为常见肾脏损伤人群；33%的受试者同时具有心血管病史和慢性肾功能不全；58%的患者在基线时已使用胰岛素5；这些丰富的数据集为利格列汀广泛应用于T2DM治疗人群奠定了坚实的基础。 结果显示，在CV高危患者或已经出现CV事件的患者中，利格列汀具有与安慰剂相似的CV安全性，主要终点3P-MACE（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合终点事件）非劣效于安慰剂组[12.4% vs. 12.1%；HR=1.02；95%CI：0.89~1.17，非劣效性检验p=0.0002，图1]。  图1：CARMELINA®研究:利格列汀vs.安慰剂3P-MACE风险 并且在因心衰住院（HHF）高风险人群中，利格列汀不增加HHF风险（HR=0.90；95%CI 0.74~1.08；p=0.26，图2）；另外，利格列汀长期肾脏安全性与安慰剂相似（HR=1.04；95%CI 0.89~1.22；p=0.62）5。  图2：CARMELINA®研究：利格列汀vs.安慰剂的HHF风险 CARMELINA®研究后续多项亚组分析结果的出炉，也进一步细化、丰富了利格列汀在广泛成人T2DM患者的安全性数据： ● CAROLINA®肾脏亚组分析显示：在不同基线肾功能的患者中，利格列汀均不增加3P-MACE的风险，不增加肾脏复合事件的风险；并且在不同eGFR基线的患者中，均能延缓白蛋白尿进展，且其延缓白蛋白尿进展的效果独立于HbA1c7。 ● CARMELINA®老年亚组分析显示：在老年患者中，与安慰剂相比，利格列汀不增加心肾不良事件的风险。在高危的老年患者群体中，利格列汀有效降低HbA1c的同时不会增加低血糖风险7。 ● CARMELINA®亚洲亚组分析显示：与安慰剂相比，利格列汀不增加亚洲人群心血管和肾脏事件风险5，且有降低亚洲人群HHF发生率的趋势8。 利格列汀的另一项CVOT研究——CAROLINA®研究，纳入6033名具有高CV风险或已确诊心血管疾病的相对早期成人T2DM患者, 评估在标准治疗基础上使用利格列汀对比阳性药物格列美脲的心血管安全性。结果表明，在总体人群中，相较格列美脲，利格列汀不会增加T2DM患者的3P-MACE风险（图3）,并能持续降低低血糖发生率以及减轻体重6；进一步证实了利格列汀的安全性。  图3：CAROLINA®研究：利格列汀vs.格列美脲3P-MACE风险 期待——利格列汀适应症进一步扩展， 助力更广泛人群获益 胰岛素是T2DM患者血糖管理的重要治疗手段之一。随着病程的进展，β细胞功能逐渐降低，许多接受胰岛素治疗的T2DM患者需要同时接受其他口服降糖药物的治疗，以充分控制血糖。合理联合口服降糖药与胰岛素不仅可以取长补短、作用互补，还能够减少各自的不良反应，较单用口服降糖药或单用胰岛素有诸多优势9。在诸多口服降糖药中，DPP-4抑制剂可促进胰岛素分泌、保护胰岛细胞、促进细胞增殖新生、抑制细胞凋亡、改善其功能及质量10，有效性和安全性也受到临床广泛认可。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》指出，DPP-4抑制剂可作为二甲双胍血糖控制不佳情况下的联合治疗药物，也可以和胰岛素联合使用11。既往研究表明，DPP-4抑制剂利格列汀与胰岛素作用机制互补12，可显著降低HbA1c（不受患者年龄、肾功能、胰岛素类型及剂量等影响）13；并且两者联合治疗在心血管安全性方面的表现也令人欣慰。一项汇总分析显示，利格列汀联合胰岛素治疗T2DM患者不增加主要心血管不良事件风险（HR 1.07[95％CI 0.62，1.85]，图3）14。  图3：利格列汀vs.安慰剂主要心血管不良事件风险 值得一提的是，2021年3月，欧唐宁®（利格列汀）与胰岛素联用适应症在我国正式获批，为更广泛的T2DM患者提供了新的联合治疗方案；这也提示利格列汀的临床价值得到了进一步认可。 综上，CARMELINA®、CAROLINA®两大CVOT研究及亚组分析数据从不同的角度提供了利格列汀在广泛人群中的CV安全性，为医疗工作者增加了在广泛的T2DM患者中长期应用利格列汀的信心；我们期待着未来利格列汀更多“心”数据的披露。鉴于利格列汀在我国的适应症得到了进一步扩展（与胰岛素联用），我们也期待利格列汀与胰岛素的联合使用方案在临床实践中得到广泛应用，让更多中国T2DM患者从中获益！ 参考文献： 1. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry diabetes mellituslating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetesSilver Spring, MD, 2008. 2. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. 3. N EnNeal B, et al. gl J Med. 2017 Aug 17: 377(7)644-657. 4. https://www./media/135936/download 5. Rosenstock J,et al.JJAMA. 2019 Jan 1;321(1):69-79. 6. Rosenstock J,et al.JAMA. 2019 Sep 24;322(12):1155-1166. 7. Cooper ME, et al. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul;22(7):1062-1073. 8. McGuire DK ,et al.Circulation. 2019 Jan 15;139(3):351-361. 9. 裴海成,等. 口服降糖药与胰岛素联合应用[J]. 中国医师进修杂志,2006(19):7-9. 10. 赵利超, 等. 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对胰岛细胞和血糖波动的影响 [J] . 中国医药,2016,11 (9): 1417-1422. 11. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021.13(4):315-409. 12. Yang J,et al.Diabetes Ther. 2020 Oct;11(10):2371-2382. 13. Yang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):642-647. 14. Zinman B, et al.Can J Diabetes. 2016 Feb;40(1):50-7. 在处方前，请参阅本品在中国最新批准的产品说明书。 审批编号：MPR-CN-101480 有效期至：5/12/2023 |
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