|
世界上每 12 个人当中就有 1 个人患有哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。「哮喘 - COPD 重叠综合征」（Asthma-COPD ovelapping syndrome，ACOS）用于同时存在哮喘和 COPD 临床特点的患者。 哮喘 COPD 的「辨」与「别」 哮喘是一种同时影响大小气道的炎症性疾病。典型的患者在儿童时期发病，多伴有过敏，但是也有部分患者在成年时期发病。哮喘患者因广泛气道阻塞，发作时表现为呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘息、气流速 / 肺活量比值下降，下降的第 1 秒用力呼气容积（ Forced expiratory volume，FEV1）在发作后完全恢复正常。 这种气道阻塞主要是源于平滑肌痉挛，也有气道粘液和炎症浸润参与。气道高反应性，气道对吸入的刺激物收缩反应增强，是哮喘的典型表现，但是不具有临床特异性，不足以确诊。 COPD 是炎症性气道疾病，对小气道影响尤其显著。在慢性支气管炎中，有气道的炎症性浸润，特别是粘液分泌腺，但是肺气肿患者中在分解的肺泡组织周围可见大量的炎症细胞浸润。慢性支气管炎和肺气肿常同时存在，但有些患者以其中一种现象为主。 COPD 患者通常在 40 - 45 岁时出现呼吸困难的症状，伴有慢性咳嗽、咳粘痰或者喘息。气道阻塞主要是平滑肌痉挛、气道粘液和组织破坏或者这些原因共同作用的结果，导致肺弹性回缩力下降引起气道闭塞。 哮喘的气道炎症与 COPD 不同。哮喘以嗜酸性粒细胞浸润为主，Th2 淋巴细胞参与，而 COPD 主要由中性粒细胞主导，CD8 细胞也参与其中。临床表现典型的患者可以根据临床表现及发病年龄鉴别 COPD 和哮喘。年龄较大的患者，哮喘和 COPD 的症状可能重叠，难以鉴别。部分哮喘患者随着时间进展可能因气道重塑导致不可逆的气道阻塞，这些患者的症状与 COPD 患者类似。 相反，可逆性气道阻塞也可发生于 COPD 患者中，COPD 患者也出现类似哮喘的表现。近期，全球哮喘倡议（GINA）和全球 COPD 倡议（GOLD）刊出一份 联合文件 将 ACOS 作为临床疾病进行描述，提出临床医生应该整合哮喘和 COPD 的临床特征对患者的症状进行最佳描述，并比较支持两个诊断的临床表现数目。 如果有三个以上的哮喘或者 COPD 的临床表现，那么可以考虑相应诊断；如果哮喘和 COPD 的临床表现数目相似，应该考虑诊断 ACOS。相关变量包括发病年龄、症状类型及发作持续时间、个人史或者家族史、可逆的还是持续的气流受限、发作间期肺功能情况和是否有严重过度膨胀。 本文将对围绕以下两个问题展开：如何诊断患者为哮喘、COPD 还是 ACOS？ACOS 患者该接受何种治疗? 进行性气道阻塞 从出生到青年时期，肺逐步趋向成熟，30 岁后停止生长。肺的成熟包括肺容量增加和肺功能的完善（通过 FEV1 测定）。在青年时期，FEV1 通常以每年 25 - 50 ml 的速度下降。在阻塞性气道疾病的患者中，下降的幅度增大：哮喘患者每年以 80 ml 的速度下降，COPD 患者以每年高达 150 ml 的速度下降。然而，没有确切的证据表明 FEV1 下降速度可用于鉴别哮喘和 COPD。 全球人均期望寿命延长改变了哮喘患者的中位年龄。也增加了这些患者重叠 COPD 的可能性；ACOS 的流行率实际上与年龄显著相关。有哮喘为背景的患者中，病程较长（通常儿童时期或者成年期发病）和病情严重的患者是合并 COPD 的潜在人群。 气道高反应性 支气管收缩反应增强也即气道高反应性，可以是过敏的特征性反应，也可以是非特异性的，例如对寒冷和干燥空气，或者对支气管激动药物（如组胺或者乙酰甲胆碱）的高反应性。气道高反应性一直被认为是哮喘的标志性症状，在哮喘患者中很常见，且为疾病进展的危险因素。但目前不是哮喘定义中的组成部分，因为气道高反应性不能够将哮喘与 COPD 区分开来。 气道高反应性与多种因素相关，例如气道直径缩小、气管壁厚度增加、平滑肌肥大和反应性增加、支气管（周围）血管增多、弹性回缩力丧失、气道炎症、上皮损伤和神经源性物质活性增加。已经有证据表明哮喘患者气道高反应性等级与嗜酸性炎症反应、气道平滑肌表型和功能的改变（特别是细胞增殖增加）、激素治疗的反应及小气道功能丧失有关。 对于哮喘患者气道高反应性与 FEV1 的加速下降是否有关，目前仍有争论。但是哮喘患者经过连续 3 个月的吸入糖皮质激素（ICS）治疗后气道高反应性明显下降，但在 COPD 的患者中尚无确证。值得注意的是，长期 ICS 治疗甚至使哮喘患者的气道高反应性消失。 气道高反应性同样也是发展为 COPD 的危险因素。COPD 患者中出现气道高反应性者占 60%，实际上这些患者基线 FEV1 对测量气道高反应性影响是最小的。一项研究表明 90% 出现气道高反应性的 COPD 患者并没有哮喘病史。近期的一项研究表明 COPD 患者中严重的气道高反应性与较高的残气量（测量因小气道失去功能而残留的空气）有关。 另外，COPD 患者中气道高反应性与气道炎症有关，即这些患者出现痰或者支气管活检标本中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞水平增高，肺周围组织中 CD8 淋巴细胞和嗜酸性细胞水平增高。而过去认为在哮喘患者中升高的嗜酸性粒细胞水平和气道高反应性的关联有限。 COPD 患者气道高反应性的意义是什么？研究表明有气道高反应性的 COPD 患者 FEV1 下降加快，在吸烟的患者中下降甚至更快。因此，气道高反应性和肺功能改变的时间以及对 ICS 的反应在 COPD 和哮喘的患者中不同。气道高反应性是 COPD 患者死亡的危险因素。 因此，气道高反应性是哮喘和 COPD 患者疾病严重程度的标志，但是目前没有足够的数据表明降低气道高反应性是否能让患者长期获益，以及如果获益，如何在哮喘及 COPD 患者中实现。 可逆性气流受限 吸入支气管扩张药物（如沙丁胺醇）后气流可被逆转是早期哮喘的标志，长期以来这是区分哮喘和 COPD 的标准。然而，长期哮喘的患者可以逆转的量会减少甚至消失。普遍认为轻型的哮喘患者在吸入支气管扩张药物或者糖皮质激素后，肺功能可以恢复正常。相反，严重的哮喘患者则气流部分可逆，因此，肺功能不完全可逆并不能排除哮喘的诊断。 同样，可逆性气流受限在 COPD 患者中也比较常见。在两项研究中，可在高达 44% 和 50% 的 COPD 患者中观察到气道阻塞具有可逆性。可逆性气流受限与 COPD 患者病情加重、住院或者死亡没有显著相关性。可逆性气流受限和与 FEV1 下降的相关并不显著。值得注意的是，研究发现 COPD 患者的可逆性气流受限出现在大气道，但是在哮喘患者却出现于于全呼吸道。 哮喘和 COPD 的特异性反应 特异性反应是哮喘的危险因素，大多数哮喘的患者有过敏史。过敏性哮喘对 ICS 治疗反应良好。过敏也可以出现在 COPD 的患者中，甚至也是 COPD 发生的危险因素。两项调查 COPD 患者的队列研究发现过敏发生率分别为 18% 和 30%。有报道，约 18% 的轻－中度 COPD 患者有过敏史。 有研究认为，男性和高 BMI 同样与外周血嗜酸性粒细胞增多相关，是特异性反应的标志。EUROSCOP 研究发现，过敏与接受安慰剂治疗的患者的咳嗽及粘痰症状有显著相关性，过敏但接受布地奈德治疗的患者相比没有过敏的患者症状更少，表明过敏的 COPD 患者从 ICS 治疗中获益更多。 哮喘和 COPD 患者的气道炎症 目前的广泛共识是典型的哮喘有嗜酸粒细胞增多和 Th2 驱动的细胞因子炎症模型，但是 COPD 是以中性粒细胞主导的炎症。支气管活检研究、痰标本研究和呼气试验研究证实粘膜炎症存在异质性。严重或者迟发型哮喘的患者或者慢性感染、吸烟的患者气道也会出现中性粒细胞炎症和 CD8 细胞，这些都曾被认为是 COPD 的标准。 哮喘的炎症性改变和标志物可能比我们之前认识的更为多样，嗜酸性粒细胞的募集不仅仅由经典的 Th2 途径控制，也包含其他途径。没有嗜酸性细胞增多和对 ICS 治疗无反应并不能除外哮喘。Th2 炎症同样可以出现在 COPD 中。但是，与哮喘患者不同，Th2 谱系与 ICS 治疗后 FEV1 的反应并无相关性，但是与残气量 / 肺总量的比值（过度通气的标志）相关。 在谨慎排除了存在可逆性气流受限、气道高反应性、过敏或者儿童时期哮喘病史之后，15 - 40% 的稳定期 COPD 患者存在痰、肺泡灌洗液或者肺组织嗜酸性粒细胞增多，且嗜酸性粒细胞活性与疾病的严重程度相关。COPD 加重的患者也可以看到痰里的嗜酸性粒细胞的水平升高。 在另一项研究中，COPD 患者有更高的血嗜酸性粒细胞计数，虽然绝大多数患者在正常范围内，随访 FEV1 值稳定，但是血嗜酸性粒细胞计数较低的患者使用支气管扩张剂后 FEV1 加速下降。 痰中嗜酸性粒细胞增多的哮喘或 COPD 患者相比无嗜酸性粒细胞增多的患者对 ICS 的反应性更好。COPD 患者 ICS 目标性治疗能够阻止疾病急性发作并减少患者住院率，糖皮质激素对于治疗伴有嗜酸性粒细胞增多的急性发作有效。这些数据提示痰、血或者肺组织中嗜酸性粒细胞性炎症意味着一种 COPD 的亚型，从急性发作来看更为严重的，但是从 FEV1 来看并没有那么严重。 哮喘和 COPD 患者的呼出气一氧化氮 呼出气一氧化氮（FENO）作为哮喘性气道炎症的特异性检测，可以用于确诊哮喘。虽然它对于病情监测（特别在儿童）中的作用尚存在争议。FENO 水平在吸烟患者中比非吸烟患者中更低，因此 FENO 水平鉴别 COPD 和哮喘的价值不大。 在哮喘患者中，FENO 水平与痰（或血）嗜酸粒细胞增多相关，但是在 COPD 患者中是否相关尚未知。虽然哮喘患者接受 ICS 治疗后 FENO 水平可以出现戏剧性地下降，但一些患者接大剂量的口服糖皮质激素治疗后仍可能维持在较高的水平。对于这些患者，经典 Th2 途径以外的炎症途径可以解释该现象。 ACOS 与临床实践有关吗？ 虽然哮喘和 COPD 重叠在临床上客观存在，GINA 和 GOLD 文件并没有给出 ACOS 的确切定义，并认为需要更多「临床现象和潜在机制」的证据。将 ACOS 作为一个独立的疾病的危险在于我们可能将哮喘和 COPD 的界限模糊化，因为针对 ACOS 患者的研究仍然缺乏，可能导致我们过度治疗，特别是 ICS 的过度使用。 另外一个问题是不同研究出现不同 ACOS 定义，考虑到 ACOS 的严重程度、治疗方法和预后不同很难给出可靠的结论。治疗研究中 ACOS 的定义不一致使得确定最有效的治疗方案几乎不可能。因此，我们提议对纳入临床试验的患者表型特征进行全面的描述。 哮喘和 COPD 的治疗方案 GINA 和 GOLD 分别对单纯哮喘及 COPD 患者制定了明确的治疗方案。例如，对于「简单」的哮喘患者推荐根据患者病情阶梯治疗方案，临床目标是控制疾病、降低未来风险。治疗的基石是 ICS 联合支气管扩张药物，特别是短效 β - 激动剂和长效 β - 激动剂（LABAs）。白三烯受体拮抗剂是中度患者的替代药物。 对于伴有 IgE 升高的严重过敏性哮喘，抗 IgE 治疗是已证实的可选方法；长效 M 受体拮抗剂 （LAMAs）在对照研究中证实有效并被用于重度哮喘患者，但该适应症尚未通过 FDA 审批。 对于「简单」COPD 的患者，同样推荐阶梯治疗方案，治疗目标在于减少症状和急性加重，认识到合并症的作用，主要强调戒烟和使用 LABAs 和 LAMAs。ICS 的作用争论了很多年，但是局限于严重和经常发作的患者。 哮喘并发 COPD 体征的患者 由于缺少随机临床干预试验的数据，很难对有症状的 ACOS 患者确定诊断。我们相信 ICS 治疗在长期哮喘的患者中应该持续使用，即使患者气流受限完全可逆；白三烯调节剂对存在过敏的患者可能有效。 对于哮喘患者或者 COPD 患者或者存在重叠综合征的患者来说，LAMA 和 LABA 联合治疗是经证实的合理的治疗方案。然而，对 LABAs 治疗哮喘的安全性仍有争议，服药患者如怀疑仍出现任何哮喘性症状，应该积极使用 ICS。 COPD 并发哮喘体征的患者 传统上认为 COPD 患者的特性是吸烟史、持续和进行性气道阻塞，气道阻塞不可逆性或者气道中粒性细胞炎症。就像我们之前提到的，我们认为可逆性、嗜酸性粒细胞增多症和支气管高反应性也可以出现在 COPD 患者中。 我们认为有任何哮喘样症状的患者都可能从 ICS 治疗中获益。这个方案应该在更大的临床试验中验证，并对入组患者基线进行全面描述。值得注意的是，此类研究需要增加测量的临床终点，因为 COPD 和哮喘症状持续的患者经短期治疗不太容易观察到 FEV1 测量值下降。 结论 早在 1961 年，Orie 及其同事展示的「荷兰假设」就探讨了鉴别哮喘和 COPD 的常见问题。提出假设的临床医生和研究者可能远远超前于他们的时代：他们认为哮喘和 COPD 在极端病例中是不同的，但是在成人中，临床表现取决于性别、年龄和环境因素。他们提出不要根据临床印象给一个疾病贴上标签，而应该根据公认的可测量的标准。这无疑是目前现象学研究的先驱，与我们如今的观点一致。 基于本综述所提供的信息，我们相信目前尚不是将 ACOS 作为独立疾病进行诊疗的成熟时机。我们需要更多的研究，更好地描述患者的特征，并根据最佳预测治疗反应的指标来获得 ACOS 的标准化定义。专家们应对纳入患者进行清晰的描述，包括症状、急性加重、肺功能和对治疗的反应。我们希望这些观察性的数据，与未来开展的临床试验能够更好指导怀疑 ACOS 患者的治疗。 |
|
|
