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1.诱导痰目前尚无公认的参考值；2.诱导痰细胞计数，部分学者采用参数检验，有些则采用非参数检验；3.诱导痰可判断炎症类型，但表型不稳定，目前尚无统一的标准；4.诱导痰虽可以指导哮喘的治疗，但目前尚无统一的指导方案。 摘要：诱导痰是迄今被证实的最好的评估气道炎症的无创生物标志。其相对安全、可靠、耐受性好、重复性好，可用于了解、监测呼吸道疾病患者的气道炎症，特别是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。诱导痰在肺病的运用日益广泛。对于哮喘患者，痰嗜酸细胞计数可用于预测吸入激素(ICS)的短期疗效，对于严重病例，还可以用于调整ICS剂量。痰嗜酸细胞也可预测COPD对ICS的反应。本文就诱导痰细胞计数在哮喘、COPD以及其他呼吸系统疾病中的运用做一综述。 关键词：诱导痰；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；气道炎症；吸入激素。 The Clinical Application of Cell Count of Induced Sputum Abstract：To date, the best validated and performing non-invasive biomarkers are measures of airway inflammation in induced sputum. It is a relatively safe, reliable, well-tolerated, and reproducible technique, used to investigate different aspects of airway inflammation, from understanding to monitoring the airway inflammation in subjects with respiratory tract disorders and mainly asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and it has been increasingly used in pneumonology. Measuring the percentage of sputum eosinophils has proved to be useful in the clinical arena in helping to predict short term response to inhaled corticosteroids (ICS) and tailor the dose of ICS in the severe patients. Induced sputum cell count could also guide treatment; such as, sputum eosinophilia in COPD could predict response to ICS. We review the use of induced sputum cell count in the evaluation of inflammation and remodelling in asthma and COPD and also in the evaluation of inflammation in other respiratory tract disorders. Key word：induced sputum; asthma; chronic obstructive pulmonary disease; airway inflammation; inhaled corticosteroids. 1958年，Bickerman等[1]首次应用高渗盐水诱导痰液，通过痰细胞学来诊断肺癌。通过诱导痰可以检出病原体，随后该技术又逐渐运用于肺结核和卡氏肺孢子虫肺炎等感染性疾病的诊断。1992年，Pin等[2]改良了高渗盐水诱导痰液的方法，并首次将其用于哮喘患者气道炎症的研究。因其无创，取材方便，且安全性好，随后广泛运用于气道炎症的研究。因痰液炎症介质目前主要运用于科研，临床上主要采用诱导痰细胞计数来判断气道的炎症类型，所以本文就诱导痰细胞计数的临床运用做一综述。 1.诱导痰的可行性、安全性 绝大多数研究均显示诱导痰安全性好，成功率高。Vlachos-Mayer等[3]对329例患者进行诱导痰检查，成功率高达93%，部分患者FEV1（第一秒用力呼气容积）下降，但吸入舒喘宁后FEV1都在30分钟内基本恢复到诱导前水平。Grootendorst等[4]研究显示，对青少年中~重度持续性哮喘患者进行诱导痰检查也是安全的，成功率也很高。一项多中心研究显示，即使是中重度哮喘患者（包括实验前FEV1/预计值为40％~60％的患者）也能完成诱导痰操作，纳入研究的79例患者，均没有出现不可逆的气道痉挛[5]。但为了安全起见，避免哮喘发作，无创气道炎症评估支气管哮喘的临床应用中国专家共识[6]建议，以下患者不宜进行诱导痰检查：①FEV1<1L的任何患者；②近期大咯血；③中重度哮喘急性发作、急性或慢性呼吸衰竭、气胸或纵隔气肿、各种原因引起的大量胸腔积液或心包积液和严重心功能不全；④活动性肺结核。 2.可重复性 诸多因素可影响诱导痰的重复性。Panzer 等[7]对11例哮喘患者分别在7点、16点进行诱导痰检查，发现淋巴细胞、嗜酸细胞总数有早晨高下午低的现象。Nightingale等[8]对8例健康人进行诱导痰检查，间隔8h（小时）、24h后再次进行检查，结果示中性粒细胞较基线明显升高，巨噬细胞则较基线明显下降，但嗜酸细胞、淋巴细胞无显著变化。诱导痰24h内重复性差，Purokivi等[9]对31例健康人的研究发现，间隔48h后重复性则较好（细胞总数，r=0.836；中性粒细胞总数，r=0.762；嗜酸细胞，r=0.966；巨噬细胞，r=0.742）。Richter等[10]对51例研究对象进行诱导痰检查，间隔30分钟，结果发现，健康者和ICS（吸入糖皮质激素）治疗的哮喘患者中性粒细胞明显下降，但COPD（慢性阻塞性肺疾病）和全身运用激素治疗的哮喘患者则没有显著变化，各组嗜酸细胞亦无显著变化，提示气道炎症不同，诱导痰的重复性亦不同。Spanevello等[11]对88例研究对象进行诱导痰检查，每周2次，结果示巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸细胞重复性好，但淋巴细胞重复性差。Fahy等[5]进行的多中心研究则显示嗜酸细胞可重复性好（r=0.74）。由此可见，不同的细胞成分，重复性也不同，诱导痰选择的时间、诱导痰间隔时间的差异、气道炎症不同等，均可能影响诱导痰的重复性。 3.有效性 诱导痰可以提供与支气管镜检查相似的信息，可以间接反应气道炎症。Fahy等[12]对10例哮喘和10例健康人进行研究则显示，诱导痰嗜酸细胞与支气管冲洗液、BALF（支气管肺泡灌洗液）均呈正相关（r分别为0.67、0.5）。Grootendorst等[13]对18例哮喘患者进行研究发现，诱导痰嗜酸细胞与支气管冲洗液、BALF均呈正相关（Rs分别为0.52、0.55），但诱导痰嗜酸细胞总数/ml与支气管活检嗜酸细胞总数/mm2相关性差(Rs = 0.44, P = 0.07)。Keatings等[14]对16例哮喘进行研究显示，诱导痰中性粒细胞、嗜酸细胞与支气管冲洗液相关性好（r分别为0.6、0.7），但与BALF无显著相关性。诱导痰与支气管冲洗液的标本多来自中央气道，而BALF则多来自外周气道及肺泡，所以其细胞成分自然有差异，不同的研究之间，也存在一定差异。另外，Pizzichini等[15]对23例哮喘患者进行诱导痰检查，结果显示诱导痰与自发性咳痰具有相似的细胞总数和非鳞状上皮细胞比例，但诱导痰活性细胞比例更高，鳞状上皮细胞更少，细胞涂片质量更佳，具有更好的细胞学检查优势。Bhowmik等[16]对COPD患者进行的研究也显示诱导痰与自发性咳痰的细胞总数和细胞分类计数无显著性差异。 4.正常参考值 Fahy等[17]研究发现，相对于暴露空气，暴露于臭氧后非鳞状上皮细胞总数、中性粒细胞百分比升高。罗炜等[18]研究则显示随年龄的增长，健康人中性粒细胞比例不断增高。Dragonieri等[19]的研究则发现，长期暴露于空气污染中的人群，其痰中性粒细胞比例显著高于接触较少的健康人群。国内曾勉[20]等研究显示，吸烟可引起诱导痰中性粒细胞升高。诱导痰细胞计数影响因素多，目前尚无统一的参考值。Belda等[21]对118例健康人作诱导痰检测，结果示 [以均数、中位数(第90百分位数)表示] ：嗜酸细胞0.4, 0.0 (1.1)%, 中性粒细胞 37.5, 36.7 (64.0)%, 巨噬细胞 58.8, 60.8 (86.1)%, 淋巴细胞 1.0, 0.5 (2.6)%, 异染细胞 0.0, 0.0 (0.04)%, 支气管上皮细胞 1.6, 0.3 (4.4)%。加拿大Davidson等[22]对105例健康人进行研究，结果示 [以mean ± SD 和median（QR）表示] ：中性粒细胞50.3 ± 23.5, 51.9 (32)；嗜酸细胞1.4 ± 2.3, 0.3 (2)；巨噬细胞43 ± 22.8, 39.3 (32)；淋巴细胞2.6 ± 5.2, 0.4 (2.5)；支气管上皮细胞2.2 ± 4.8, 0.0 (2.9)。国内多采用罗炜等[23]建立的参考值 [以均数±2SD和中位数(5％位数，95％位数)表示] ：中性粒细胞，46.9±52.3、42.9(41.2)％；巨噬细胞，51.2±52.3、55.8(41.3)％，嗜酸细胞，0.4±1.6、O.0(O.5)％；淋巴细胞，1.4±2.8、1.0(2.0)％。 4.对疾病的诊断价值 目前诱导痰只有对嗜酸细胞性支气管炎（EB）具有公认的诊断价值。在国外，部分学者[24]认为诊断EB需要嗜酸细胞>2.5%，但大多数学者[25-26]认为嗜酸细胞>3.0%方可诊断EB。国内专家建议[27]，诊断EB需要嗜酸细胞≥2.5%。虽然哮喘嗜酸细胞较正常人升高已是公认的事实，但目前尚无足够的循证医学依据证实诱导痰可用于诊断哮喘。对于临床表现不典型的哮喘，诱导痰可能具有辅助诊断价值。Park等[28]对68例具有呼吸道症状的患者进行研究显示，嗜酸细胞≥5%诊断哮喘的敏感性、特异度分别为85.4%、92.6%。Smith等[29]对47名有疑似哮喘症状的病人进行诱导痰检查，结果示诱导痰诊断哮喘的敏感性为86％。Lemiè re 等[30]发现，职业性哮喘患者在工作4周后痰嗜酸细胞计数明显增高, 而非职业性哮喘患者则无此现象，提示诱导痰对职业性哮喘具有一定的诊断作用。Kips等[31]认为，COPD气道炎症以中性粒细胞浸润为主，而哮喘以嗜酸细胞为主，诱导痰嗜酸细胞增多有助于两者之间的鉴别，但需要更多的循证医学依据。国内刘凌云等[32]对稳定期哮喘合并COPD（ACOS）患者60例、稳定期COPD 患者60 例进行研究，结果示以2.5%为截点，诱导痰嗜酸细胞诊断ACOS的敏感性为82.4%，特异性为84.8%。罗炜等[33]对335例慢性咳嗽患者进行诱导痰细胞学分析，过敏性咳嗽、EB、哮喘等过敏性气道炎症患者的痰嗜酸粒细胞比例与其他病因和正常对照者比较，差异有统计学意义，提示诱导痰检查对慢性咳嗽的病因具有一定的鉴别诊断作用。 5.对疾病治疗的指导作用 5.1协助判断气道炎症类型 2009年的全球哮喘防治创议( GINA) 首次将“表型”的定义引入，但目前仍没有标准的方法来定义哮喘的表型[34]。Gibson等[35]将嗜酸细胞>2.5%定义为嗜酸性炎症。Simpson等[36]对26例稳定期哮喘进行为期5个月的研究，结果示以诱导痰嗜酸细胞3%为临界值来区分嗜酸性和中性粒细胞性哮喘的一致性最高，kappa系数为 0.538。根据诱导痰，Simpson等[37]将哮喘分为4个表型：嗜酸性哮喘( 嗜酸性粒细胞比例＞ 3%) ，嗜中性粒细胞性哮喘( 嗜中性粒细胞比例＞61%) ，混合粒细胞性哮喘( 中性粒细胞比例和嗜酸性粒细胞比例均升高) 和粒细胞缺乏性哮喘( 各种细胞相对数均在正常范围内)。Matsuoka等[38]则将咳嗽变异性哮喘分为嗜酸粒细胞型（嗜酸粒细胞≥1%）、中性粒细胞型（中性粒细胞≥61%）、混合细胞型（嗜酸粒细胞≥1%且中性粒细胞≥61%）和寡细胞型（嗜酸粒细胞<1%且中性粒细胞<61%）4 种炎性表型。国内研究显示，哮喘患者嗜酸性炎症表型最常见。张永明等[39]对946例哮喘患者进行回顾性分析，嗜酸粒细胞型占46.6％，混合细胞型占27.5％，中性粒细胞型占21.5％，寡细胞型占4.4％。 采用诱导痰来判断气道炎症类型经常出现表型不稳定的现象。Simpson等[36]研究发现，随访5个月后，接受1 次以上诱导痰细胞分析的25 例患者中有10 例炎性表型在研究期间发生了变化，仅3例持续稳定为嗜酸粒细胞表型。Suárez-Cuartín等[40]进行的回顾性分析则显示，随访5年，50.8%的患者炎症表型发生变化，只有29.5%为持续性嗜酸性炎症，吸烟、急性加重与表型变化密切相关。Mcgrath 等[41]对995例轻~中度哮喘进行横断面研究，未用ICS者157例，22% 的研究对象表现为持续性嗜酸性哮喘，31%为间歇性嗜酸性哮喘，47%持续性非嗜酸性哮喘。van等[42]将稳定的嗜酸细胞哮喘定义为研究开始、结束时嗜酸细胞均在2%以上，对66例难治性哮喘随访5年，起始点20例嗜酸细胞均在2%以上，研究终点14例嗜酸细胞仍然在2%以上，炎症表型相对稳定，可能与入组病例选择有关。鉴于诱导痰判断炎症表型的多变性，Davies等[43]认为单次诱导痰不足以判断哮喘炎症表型。 5.2分析病情的严重程度 早在上个世纪，Pin等[2]首次运用诱导痰研究哮喘发现，嗜酸细胞与基础FEV1%呈负相关（r = -0.61）。Ronchi等[44]的研究显示，哮喘患者嗜酸细胞计数与FEV1、FEV1/VC%呈负相关，与临床评分呈正相关。Park等[28]的研究则发现，中重度持续性哮喘嗜酸细胞高于轻度持续性哮喘。Jatakanon等[45]的研究则显示，重度哮喘患者中性粒细胞明显高于轻度哮喘。Jatakanon 等[46]对15例哮喘随访8周，多元回归分析显示基线诱导痰嗜酸细胞升高可预测哮喘控制差。Louis等[47]对74例哮喘进行研究也提示嗜酸细胞与哮喘严重程度相关。Shaw等[48]对1197例门诊哮喘患者进行诱导痰检查，结果示中性粒细胞总数与吸入支气管扩张剂后FEV1降低相关；中性粒细胞每升高10倍，吸入支气管扩张剂后FEV1降低92 ml (95% CI：29 ~158，p <0.01)。 由此可见，哮喘患者诱导痰嗜酸细胞、中性粒细胞升高，可提示哮喘控制欠佳，肺功能下降，症状多。 Bhowmik 等[49]对57例中至重度COPD进行研究显示急性加重期细胞计数不能预测肺功能的变化。但O'Donnell等[50]对44例吸烟的COPD患者进行研究显示，中性粒细胞与肺功能显著相关（FEV1 % ，r = -0.54；FEV1/FVC，r = -0.52；RV/TLC，r = 0.56）。可能与病例选择有关。国内曾勉等[51]的研究则显示急性加重期COPD患者诱导痰中性粒细胞与肺功能指标(FEV1、FEV1％、FVC、FEV1/FVC)呈负相关(r分别为-0．860、-0.682、-0.662、-0.300)；稳定期组中性粒细胞与FEV1、FEV1％负相关(r分别为-0.346、-0.421）。由此可见，COPD诱导痰中性粒细胞升高对肺功能下降具有一定的提示作用。 5.3预测药物的疗效 众多研究显示，哮喘患者诱导痰嗜酸细胞升高者对激素治疗反应较好。Little等[52]对37例稳定期慢性哮喘进行研究，对于预测口服泼尼松龙30mg qd 2周后FEV1%是否升高≥15%，诱导痰嗜酸细胞(≥4%)的阳性预测值为68%(敏感性54%, 特异度76%) 。Meijer等[53]对120例哮喘患者进行双盲对照研究显示，嗜酸粒细胞≥3%激素治疗效果较好。Bacci 等[54]对67例有症状的中度哮喘进行研究显示，经倍氯米松治疗4周，嗜酸细胞> 3%者症状、肺功能等均明显改善，嗜酸细胞不高者临床症状、肺功能改善不明显。Bandyopadhyay 等[55]将新诊断的160例哮喘患者随机分为2组(A 组痰嗜酸细胞≥ 3% ，B组 < 3%)，进行纵向研究，为期12月，结果示痰嗜酸细胞≥ 3% 组患者经治疗后FEV1% 逐渐升高而痰嗜酸细胞比例逐渐下降，且两者之间负相关。但Fahy 等[56]对24例轻至中度哮喘进行随机、单盲、对照研究，4周后，ICS治疗组峰值流速、FEV1改善，但诱导痰嗜酸细胞无显著下降，ICS组FEV1的改善率与诱导痰嗜酸细胞的改善无明显相关性。该研究提示，对于部分患者，诱导痰并不能预测激素的效果。Green等[57]对259 例哮喘进行分析，其中60 例患者（23.2%）的痰以中性粒细胞浸润为主（中性>65.3%，嗜酸细胞<1.9%）, 其中11 例患者在激素治疗前后的诱导痰都是以中性粒细胞浸润为主, 而且对激素反应差，该研究提示, 可能某些哮喘气道炎症以中性粒细胞浸润为主, 对激素反应差。 对于COPD患者，痰嗜酸细胞也可以预测激素（包括口服或吸入激素）的疗效。Brightling等[58]进行一项随机、双盲、交叉试验，为期2周，83例COPD患者入选，随机分为安慰剂组，或泼尼松龙30mg qd组，泼尼松龙治疗后痰嗜酸细胞下降（其他细胞成分无显著变化），基线诱导痰嗜酸细胞升高组吸入支气管扩张剂后FEV1、慢性呼吸系统疾病问卷评分（CRQ）改善最多。随后，Brightling等[59]进行一项随机、双盲、交叉试验，95例COPD患者入选，为期6周，结果示吸入莫米松组患者，诱导痰嗜酸细胞升高与吸入支气管扩张剂后FEV1改善相关。 Yu等[60]对11例合并潜在嗜酸细胞性支气管炎的上气道咳嗽综合征的患者进行回顾性研究，所有患者均有过敏性鼻炎，基线诱导痰嗜酸细胞3.5~8.0%，抗组胺治疗后咳嗽缓解，但嗜酸细胞无变化，提示这类患者虽然嗜酸细胞升高，但可能无需使用激素。 5.4分析病情加重的原因 部分患者哮喘控制差，可能因为患者并未规律治疗，依从性差，若患者未提供相关病史，诱导痰检查可能发现线索。Parameswaran等[61]报道4例难治性哮喘，结果发现这些患者诱导痰嗜酸细胞升高，怀疑患者依从性差，给予规律激素治疗，症状缓解，嗜酸细胞恢复正常。 5.5随访病情变化，指导临床治疗 就目前而言，诱导痰细胞计数检查最为重要、最具有实用价值的用途便是随访病情变化，指导临床治疗。Pizzichini等[62]对8例激素依赖性哮喘进行研究发现，激素逐渐减量后，诱导痰嗜酸粒细胞变化早于血液嗜酸粒细胞变化4周，早于临床症状及肺功能变化6周，提示痰嗜酸细胞对哮喘的治疗具有重要指导作用。Giannini等[63]对30例无症状的稳定期哮喘进行随机、双盲、安慰剂对照研究，为期3月，结果发现，安慰剂治疗组痰嗜酸性粒细胞比例对哮喘症状复发的阳性预测值为71%，而阴性预测值为84%，使用ICS者无复发，提示未用激素者，监测诱导痰至关重要。Currie等[64]招募74例中重度哮喘，随机分为2组，对照组根据哮喘指南进行治疗, 研究组根据诱导痰嗜酸细胞计数的变化进行治疗（以最小剂量抗炎药维持嗜酸细胞小于3%，嗜酸细胞小于1%，抗炎药减量，超过3%加量，在两者之间则维持治疗）, 随访12 个月，发现研究组较对照组哮喘急性加重次数和急诊就诊次数均显著降低，但两组ICS以及口服激素的平均剂量无显著差别。该研究提示, 诱导痰检查可用于监测病情和调整治疗。Jayaram等[65]进行一项多中心、随机、双盲、平行组设计有效性研究，为期2年，117例纳入研究，分为2组，临床决策组（根据症状、肺功能调整），诱导痰组（诱导痰指导激素调整，维持嗜酸细胞≤2%）；结果示共有126次急性加重，79 例次在临床决策组 (62.7%) ，47 例(37.3%) 在诱导痰决策组；在诱导痰组，研究开始到首次急性加重的间隔时间更长，需要口服泼尼松治疗的患者更少；两组患者激素累积剂量相似；监测诱导痰，受益患者为：中重度哮喘，可以减少嗜酸性恶化的次数，在激素总剂量不需要增加的情况下可以减轻嗜酸性和非嗜酸性恶化的严重程度；但诱导痰对非嗜酸性恶化（主要的恶化类型）的频率没有影响。Petsky等[66]对诱导痰指导哮喘治疗的临床研究进行meta分析，3个成人研究纳入分析，246例参与者，221例完成研究，相对于临床经验指导治疗，诱导痰指导治疗使得急性加重的人数减少，合并比值比0.49 (95% CI ：0.28 ~ 0.87)；每年急性加重的频率、严重程度也减少，但每天吸入激素的平均剂量相似。随后，Petsky等[67]再次进行meta分析，6项研究纳入分析，成人2项，4项为儿童/青少年，均使用FeNO（呼出气一氧化氮）指导哮喘治疗；另外，3项成人研究使用嗜酸细胞指导哮喘治疗，结果示对于成人哮喘，根据诱导痰指导哮喘治疗，可以减少急性加重；使用FeNO指导哮喘治疗没有减少急性加重，但在成人，ICS每日平均剂量减少，在儿童，剂量反而增加。国内曹文利等[68]的研究也显示，根据痰嗜酸细胞计数调整激素剂量可减少哮喘急性发作次数，但不能减少ICS剂量。众多研究均显示诱导痰可以指导哮喘治疗，2016版GINA建议，哮喘患者若给予高剂量ICS 或ICS/LABA治疗，仍然有症状持续或频繁加重，诱导痰嗜酸细胞>3%，应该根据诱导痰调整治疗，在严重哮喘，这样可以减少急性加重。 Kim等[69]对诊断为咳嗽变异性哮喘的62例患者进行前瞻性研究4年，至少每三月随访一次，51例完成研究，其中24例 (47.1%) 发展为典型哮喘，27例没有，发展为哮喘组嗜酸细胞显著升高，诱导痰嗜酸细胞与咳嗽变异性哮喘是否发展成典型哮喘呈显著正相关, 提示对诱导痰嗜酸细胞升高的咳嗽变异性哮喘患者需要密切随访，及早处理，有可能减少病情恶化。Saetta等[70]对11例病情恶化的慢性支气管炎和12例病情稳定者作对比，病情恶化者诱导痰中性粒细胞明显升高，提示对于慢性支气管炎患者，监测诱导痰有可能早期发现病情恶化。Bhowmik等[49]对57例中~重度COPD进行诱导痰分析，稳定期COPD患者恶化前后痰液细胞总数和分类计数比较差异无显著性，提示对于COPD患者，监测诱导痰可能无指导意义。Papi等[71]对64例急性加重的COPD患者进行研究，病毒感染相关的急性加重组，痰嗜酸细胞升高，痰嗜酸细胞升高提示病毒感染可能，对治疗可能具有指导意义，但需要进一步研究。Porzezińska等[72]研究发现，对于结节病，诱导痰可以评价病情活动，指导治疗。 5.6观察药理作用 Pizzichini等[73]研究发现，长期吸入沙丁胺醇只能改善哮喘症状，并不能降低诱导痰中升高的嗜酸细胞，只有给予ICS治疗，才能在改善症状的同时控制气道炎症。Gauvreau 等[74]对10例轻度稳定期的过敏性哮喘患者进行为期7天的随机、双盲、对照、交叉研究，结果示规律性应用短效β2 受体激动剂治疗哮喘后, 诱导痰中嗜酸细胞比例较治疗前明显增高, 且增强了变应原诱导的迟发型哮喘变态反应, 这表明单用短效β2 受体激动剂会加重哮喘病情。Horiguchi等[75]对24例轻至中度哮喘进行研究，口服茶碱类，4~8周后，痰嗜酸细胞显著下降，提示茶碱具有抗炎作用。Lim等[76]对15例轻度哮喘患者进行随机、双盲、安慰剂对照，交叉研究，用茶碱250mg bid 治疗哮喘5 周后, 与安慰剂组相比, 茶碱可使痰液中嗜酸细胞比例由治疗前的11 .3 %降至治疗后的8.0%, 但肺功能无明显改善, 这提示茶碱虽然具有抗炎作用, 但治疗哮喘临床疗效不佳, 需与其他药物合用。 6.展望 诱导痰因其无创、取材方便，可间接反应气道炎症类型，对部分疾病具有诊断、鉴别诊断价值，且可随访病情变化，特别是可指导哮喘的治疗，具有广阔的运用前景。但诱导痰也存在诸多不足，需要进一步研究：⑴诱导痰缺乏统一的操作标准，目前尚无公认的参考值；⑵诱导痰细胞计数相关的研究，统计学方法差异大，同样的问题，部分学者采用参数检验，有些则采用非参数检验；Spanevello等[77]的研究显示，巨噬细胞、中性粒细胞具有正态分布特点，而总细胞计数、嗜酸粒细胞计数、淋巴细胞计数无正态分布特点；但国内罗炜等[23]的研究则显示痰细胞总数和各种痰细胞分类均呈偏态分布；⑶诱导痰可判断炎症类型，但表型不稳定，目前尚无统一的标准，单次诱导痰不足以判断哮喘炎症表型，非嗜酸性哮喘也不一定对激素不敏感[43]；⑷诱导痰虽可以指导哮喘的治疗，但目前尚无统一的指导方案，需要更多的循证医学依据；对于其他呼吸系统疾病，诱导痰的临床价值需要进一步研究。 参考文献： 1.Barach A L, Bickerman H A, Beck G J, et al. Induced sputum as a diagnostic technique for cancer of the lungs and for mobilization of retained secretions.[J]. Archives of Internal Medicine, 1960, 106(2):230-6. 2.Pin I,Gibson PG,Kolendowicz R, et al. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma.[J]. Thorax, 1992, 47(1):25-9. 3.Vlachos-Mayer H, Leigh R, Sharon R F, et al. Success and safety of sputum induction in the clinical setting.[J]. European Respiratory Journal, 2000, 16(5):997-1000. 4.Grootendorst D C, Jw V D B, Romeijn J J, et al. Induced sputum in adolescents with severe stable asthma. Safety and the relationship of cell counts and eosinophil cationic protein to clinical severity.[J]. European Respiratory Journal, 1999, 13(3):647-53. 5. Fahy Jr，Boushey HA，Lazarus SC，et al. Safety and reproducibility of sputum induction in asthmatic subjects in a multicenter study［J］. Am J Respir Crit Care Med，2001，163：1470-1475. 6.中国医师协会呼吸医师分会. 无创气道炎症评估支气管哮喘的临床应用中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(5). 7.Panzer S E, Dodge A M, Kelly E A, et al. Circadian variation of sputum inflammatory cells in mild asthma[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2003, 111(2):308-12. 8.Nightingale J A, Rogers D F, Barnes P J. Effect of repeated sputum induction on cell counts in normal volunteers.[J]. Thorax, 1998, 53(2):87-90. 9.Purokivi M, Randell J, Hirvonen M R, et al. Reproducibility of measurements of exhaled NO, and cell count and cytokine concentrations in induced sputum.[J]. European Respiratory Journal, 2000, 16(2):242-6. 10.Richter K, Holz O R, Mucke M, et al. Sequentially induced sputum in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease[J]. European Respiratory Journal, 1999, 14(3):697–701. 11.Spanevello A, Migliori G B, Sharara A, et al. Induced sputum to assess airway inflammation: a study of reproducibility[J]. Clinical & Experimental Allergy, 1997, 27(10):1138–1144. 12.Fahy J V, Wong H, Liu J, et al. Comparison of samples collected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1995, 152(1):53-8. 13.Grootendorst D C, Sont J K, Willems L N, et al. Comparison of inflammatory cell counts in asthma: induced sputum vs bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies.[J]. Clinical & Experimental Allergy, 1997, 27(7):769-79. 14.Keatings V M, Evans D J, O'Connor B J, et al. Cellular profiles in asthmatic airways: a comparison of induced sputum, bronchial washings, and bronchoalveolar lavage fluid.[J]. Thorax, 1997, 52(4):372-4. 15.Pizzichini M M, Popov T A, Efthimiadis A, et al. Spontaneous and induced sputum to measure indices of airway inflammation in asthma.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1996, 154(1):866-9. 16.Bhowmik A, Seemungal T A R, Sapsford R J, et al. Comparison of spontaneous and induced sputum for investigation of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax, 1998, 53(11):953-6. 17.Fahy J V, Wong H H, Liu J T, et al. Analysis of Induced Sputum after Air and Ozone Exposures in Healthy Subjects[J]. Environmental Research, 1995, 70(2):77-83. 18.罗炜, 陈桥丽, 王慧,等. 不同年龄段健康人群诱导痰细胞比例的变化[J]. 热带医学杂志, 2011, 11(3):317-319. 19.Dragonieri S, Musti M, Izzo C, et al. Sputum induced cellularity in a group of traffic policemen[J]. Science of the Total Environment, 2006, 367(367):433-6. 20.曾勉, 刘凌云, 张式鸿,等. COPD患者诱导痰的细胞学分析及其临床意义[J]. 实用医学杂志, 2007, 23(3):304-306. 21.Belda J, Leigh R, Parameswaran K, et al. Induced sputum cell counts in healthy adults.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2000, 161(2 Pt 1):475-8. 22.Davidson W J, The S, Leigh R. Establishing a normal range for induced sputum cell counts in Western Canada.[J]. Canadian Respiratory Journal Journal of the Canadian Thoracic Society, 2013, 20(6):424-428. 23.罗炜, 赖克方, 陈如冲,等. 广州地区诱导痰细胞学正常参考值的建立[J]. 国际呼吸杂志, 2007, 27(16):1213-1215. 24.Gibson P G. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment.[J]. Thorax, 2002, 57(2):178-82. 25.Joo J H, Park S J, Park S W, et al. Clinical features of eosinophilic bronchitis.[J]. Korean Journal of Internal Medicine, 2002, 17(1):31-7. 26.CHRISTOPHERE. BRIGHTLING, RICHARD WARD, KAHLAY GOH, et al. Eosinophilic Bronchitis Is an Important Cause of Chronic Cough[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1999, 160(2):406-10. 27.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2015)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(5):323-354. 28.Park J W, Whang Y W, Kim C W, et al. Eosinophil count and eosinophil cationic protein concentration of induced sputum in the diagnosis and assessment of airway inflammation in bronchial asthma.[J]. Allergy & Asthma Proceedings the Official Journal of Regional & State Allergy Societies, 1998, 19(2):61-67(7). 29.Smith A D, Cowan J O, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2004, 169(4):473-478. 30.Lemière C, Chaboillez S, Malo J L, et al. Changes in sputum cell counts after exposure to occupational agents: what do they mean?[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2001, 107(6):1063-8. 31.Kips J C, Pauwels R A. Use of induced sputum in the diagnosis and follow-up of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.[J]. Monaldi Arch Chest Dis, 2000, 55(2):93-5. 32.刘凌云, 曾勉, 左万里,等. 诱导痰嗜酸粒细胞检测在支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征中的应用[J]. 国际呼吸杂志, 2016, 36(2):91-94. 33.罗炜, 赖克方, 陈如冲,等. 诱导痰细胞学检查在慢性咳嗽病因诊断中的应用[C]// 中华医学会第七次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编. 2006:280-283. 34.Wenzel S E. Asthma: Defining of the persistent adult phenotypes[J]. Lancet, 2006, 368(9537):804-13. 35.Gibson P G, Simpson J L, Saltos N. Heterogeneity of Airway Inflammation in Persistent Asthma : Evidence of Neutrophilic Inflammation and Increased Sputum Interleukin8[J]. Chest, 2001, 119(5):1329-1336. 36.Simpson J L, Mcelduff P, Gibson P G. Assessment and reproducibility of non-eosinophilic asthma using induced sputum.[J]. Respiration, 2010, 79(2):147-51. 37.Simpson J L, Scott R, Boyle M J, et al. Inflammatory subtypes in asthma: Assessment and identification using induced sputum[J]. Respirology, 2006, 11(1):54-61. 38.Matsuoka H, Niimi A, Matsumoto H, et al. Inflammatory subtypes in cough-variant asthma: association with maintenance doses of inhaled corticosteroids[J]. Chest,2010, 138(6):1418-1425. 39.张永明, 林江涛, 苏楠,等. 支气管哮喘患者气道炎症表型研究[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(5):348-351. 40.Suárez-Cuartín G, Crespo A, Mateus E, et al. Variability in asthma inflammatory phenotype in induced sputum. Frequency and causes [J]. Arch Bronconeumol,2016,52(2): 76-81. 41.Mcgrath K W, Icitovic N, Boushey H A, et al. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2012, 185(6):612-9. 42.van Veen IH, Ten Brinke A, Gauw SA, et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study[J]. J Allergy Clin Immunol,2009,124(3):615-761. 43.Davies AR, Hancox RJ. Induced sputum in asthma: diagnostic and therapeutic implications[J]. Curr Opin Pulm Med,2013,19(1):60-65. 44.Ronchi M C, Piragino C, Rosi E, et al. Role of sputum differential cell count in detecting airway inflammation in patients with chronic bronchial asthma or COPD.[J]. Thorax, 1996, 51(10):1000-4. 45.Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, et al. Neutrophilic Inflammation in Severe Persistent Asthma[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1999, 160(1):1532-9. 46.Jatakanon A, Lim S, Barnes P. Changes in Sputum Eosinophils Predict Loss of Asthma Control[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2000, 161(1):64-72. 47.Louis R, Lau L C, Bron A O, et al. The Relationship between Airways Inflammation and Asthma Severity[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2000, 161(1):9-16. 48.Shaw DE, Berry MA, Hargadon B, et al. Association between neutrophilic airway inflammation and airflow limitation in adults with asthma[J]. Chest,2007,132(6):1871-1875. 49.Bhowmik A, Seemungal T, Sapsford R, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lungfunction changes in COPD exacerbations[J]. Thorax, 2000, 55(2):114-120. 50.O'Donnell R A, Peebles C, Ward J A, et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD.[J]. Thorax, 2004, 59(10):837-42. 51.曾勉, 刘凌云, 张式鸿,等. 各期慢性阻塞性肺疾病患者诱导痰细胞成分与肺功能的关系[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2007, 28(4):422-425. 52.Little S A, Chalmers G W, Macleod K J, et al. Non-invasive markers of airway inflammation as predictors of oral steroid responsiveness in asthma.[J]. Thorax, 2000, 55(3):232-4. 53.Meijer RJ, Postma DS, Kauffman HF, et al. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma[J]. Clin Exp Allergy,2002, 32(7):1096-1103. 54.Bacci E, Cianchetti S, Bartoli M, et al. Low sputum eosinophils predict the lack of response to beclomethasone in symptomatic asthmatic patients.[J]. Chest, 2006, 129(3):565-72. 55.Bandyopadhyay A, Roy P P, Saha K, et al. Usefulness of induced sputum eosinophil count to assess severity and treatment outcome in asthma patients[J]. Lung India, 2013, 30(2):117-23. 56.Fahy J V, Boushey H A. Effect of low-dose beclomethasone dipropionate on asthma control and airway inflammation.[J]. European Respiratory Journal, 1998, 11(6):1240-7. 57.Green R H, Brightling C E, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids.[J]. Thorax, 2002, 57(10):875-9. 58.Brightling C E, Monteiro W, Ward R, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2000, 356(356):1480-5. 59.Brightling C E, Mckenna S B, Birring S, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease.[J]. Thorax, 2005, 60(3):193-8. 60.Yu L, Wei W, Wang L, et al. Upper-airway cough syndrome with latent eosinophilic bronchitis[J]. Lung,2010,188(1):71-76. 61.Parameswaran K, Leigh R, Hargreave FE. Sputum eosinophil count to assess compliance with corticosteroid therapy in asthma[J]. J Allergy Clin Immunol,1999,104(2Pt 1):502-503. 62.Pizzichini M M M, Pizzichini E, Clelland L, et al. Prednisone-dependent asthma: inflammatory indices in induced sputum[J]. European Respiratory Journal, 1999, 13(1):15-21. 63.Giannini D, Franco A D, Cianchetti S, et al. Analysis of induced sputum before and after withdrawal of treatment with inhaled corticosteroids in asthmatic patients[J]. Clinical & Experimental Allergy, 2000, 30(12):1777-84. 64.Currie G P, Lee D K, Lipworth B J. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts.[J]. Lancet, 2003, 361(361):1302-1303. 65.Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ, et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations[J]. Eur Respir J,2006,27(3):483-394. 66.Petsky HL, Kynaston JA, Turner C, et al. Tailored interventions based on sputum eosinophils versus clinical symptoms for asthma in children and adults[J]. Cochrane Database Syst Rev,2007,(2):CD005603. 67.Petsky H L, Cates C J, Lasserson T J, et al. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils).[J]. Thorax, 2012, 67(3):199-208. 68.曹文利, 孙永昌, 姚婉贞. 根据支气管哮喘患者痰嗜酸粒细胞计数调整糖皮质激素剂量的临床意义[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(5):334-338. 69.Kim C K, Kim J T, Kang H, et al. Sputum eosinophilia in cough-variant asthma as a predictor of the subsequent development of classic asthma.[J]. Clinical & Experimental Allergy, 2003, 33(10):1409-14. 70.Saetta M, Di S A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1994, 150(6 Pt 1):1646-52. 71.Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(10): 1114-21. 72.Porzezińska M, Knopińskaposłuszny W, Cynowska B, et al. Cellular composition of induced sputum in sarcoidosis.[J]. Pneumonologia I Alergologia Polska, 2013, 81(81):192-199. 73.Pizzichini M M, Pizzichini M M, Kidney J C, et al. Effect of salmeterol compared with beclomethasone on allergen-induced asthmatic and inflammatory responses.[J]. European Respiratory Journal, 1996, 9(3):449-55. 74.Gauvreau G M, Jordana M, Watson R M, et al. Effect of regular inhaled albuterol on allergen-induced late responses and sputum eosinophils in asthmatic subjects.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1997, 156(6):1738-45. 75.Horiguchi T, Tachikawa S, Kasahara J, et al. Suppression of Airway Inflammation by Theophylline in Adult Bronchial Asthma[J]. Respiration, 1999, 66(2):124-7. 76.Lim S, Tomita K, Caramori G, et al. Low-dose theophylline reduces eosinophilic inflammation but not exhaled nitric oxide in mild asthma.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2001, 164(2):273-6. 77.Spanevello A, Confalonieri M, Sulotto F, et al. Induced sputum cellularity. Reference values and distribution in normal volunteers.[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2000, 162(3 Pt 1):1172-4. |
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