编者按: 1. 关于GnRH-a 和 GnRH-A 的特点和区别,你了解多少? 2. GnRH-a可以用于哪些疾病的治疗? 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是一种人工合成的促性腺激素释放激素,其种类包括促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)和促性腺激素释放激素拮抗剂 (GnRH-A)。 阅读全文之前,我们先看下你对 GnRH-a 已经了解多少?(关注后方可投票) 目前这两类激素,尤其 GnRH-a,在临床上被广泛用于多种妇产科疾病的治疗。现就 GnRH-a 和 GnRH-A 的特点和应用进行概述。 1. GnRH-a (1) 作用原理:正常情况下,下丘脑分泌的 GnRH 可刺激垂体分泌 FSH 和 LH,进而刺激卵巢分泌性激素,构成下丘脑-垂体-卵巢调节系统。当外源性 GnRH-a 占据了垂体的 GnRH 受体后,垂体就不再对正常 GnRH 起反应,结果下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断,卵巢激素分泌减少至绝经后水平。 (2) 自身特点:首次给药初期,具有「flare up」效应 (点火效应),即短暂刺激 FSH 和 LH 升高的作用,从而使卵巢分泌激素短暂升高,大约持续 7 天。停药后垂体功能会完全恢复,具有正常月经周期的女性停药后卵巢功能的恢复约需 6 周。 (3)不良反应:主要引起的低雌激素血症有关症状,用药后患者可提前出现绝经期症状,如潮热、出汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、性欲减退、关节疼痛以及骨质疏松等。 (4)常用药物:戈舍瑞林(诺雷德)、曲谱瑞林(达菲林)和亮丙瑞林(抑那通)。 2. GnRH-A (1)作用原理:主要通过快速竞争性结合 GnRH 受体来阻断 GnRH 与其受体结合,从而阻断二聚体复合物的形成和信号的传递,从而抑制 LH 及 FSH 的释放。 (2)自身特点:不发生「flare-up」效应。具有灵活性,可应用于月经周期的任何阶段,抑制垂体促性腺激素的释放,起效快、作用时间短,停药后垂体功能即迅速恢复,抑制作用具有剂量依赖性。 (3)不良反应:偶有恶心和头痛发生。可能造成黄体功能不足,可适当进行黄体支持治疗。 (4)常用药物:西曲瑞克(思则凯)、加尼瑞克(欧加利)。
用法:在月经周期的 1~5 天使用,每次 1 支,每 4 周注射一次,一般最多使用 6 个月。
方法:对于子宫肌瘤术前的治疗,在月经周期的 1~5 天使用,每 4 周注射一次,每次 1 支,疗程为 3 个月。
促排卵的方法包括:GnRH-a 长方案、GnRH-a 超长方案、GnRH-a 短方案和 GnRH-a 超短方案。
一般用法:按体重一次 50 μg/kg,每 4 周注射一次。
而对于接受了克罗米芬治疗后仍未排卵或未妊娠的多囊卵巢综合征患者,在进行促性腺激素治疗的同时少量加用 GnRH-a,可降低卵巢的过度刺激和多胎妊娠的危险。
研究发现:GnRH-a 可以用于化疗患者的卵巢保护,避免卵巢早衰的发生。2015 年 3 月《新英格兰杂志》一篇研究报道,戈舍瑞林能够减少乳腺癌患者化疗所致的卵巢早衰的发生。 值得注意的是,GnRH-a 最初使用的 1~2 周内点火效应,可促使原始卵泡发育为成熟卵泡(即分裂活跃的细胞),而化疗药物恰恰对分裂活跃的细胞更为敏感,增加了对卵巢的损伤。为了避免点火效应,应尽可能在化疗前 1~2 周使用 GnRH-a,才能够发挥 GnRH-a 可靠的长时间的抑制促性腺激素的分泌作用。
GnRH-a 除了通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴间接抑制卵巢癌的发生发展外,还通过癌细胞上 GnRH 受体介导,直接抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡等,并且运用 GnRH 类似物对癌细胞的靶效应,将其作为细胞毒性药物载体,可提高细胞毒性药物的功效,降低化疗药物的毒副作用。
研究发现:GnRHa 能够抑制子宫内膜癌细胞的增殖和转移,对晚期或复发的子宫内膜癌辅助治疗有 13%~27% 的缓解率。
用法:在给予促性腺激素超促排卵后的第 5-7 日加用 GnRH-A,常用剂型有 0.25 mg 和 3 mg 两种,3 mg 剂型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 诱发排卵,需给予第 2 次用药。0.25 mg 剂型需每日使用至注射 hCG 日。 参考文献: [1] 谢幸, 苟文丽. 妇产科学 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2015. [2] 张超, 刘欣燕. GnRH-a 的临床应用进展 [J]. 中国妇产科临床杂志,2007,8(3):229-231. [3] 张中书, 姚兵. GnRH 类似物的临床应用 [J]. 放射免疫学杂志,2008,21(4):338-339. [4] Moore H C, Unger J M. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015;372(10):923-32. 感谢丁香园原创作者刘磊提供佳作 刘磊 上海交通大学附属仁济医院 博士 刘磊的其他佳作 编辑:高瑞秋
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