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1971年，Judah Folkman博士和他在美国波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的同事首次提出肿瘤生长和转移需要血管生成过程参与的观点，也即通过抑制肿瘤的血管生成可以达到治疗肿瘤的目的。基于这一理论，10种之多的血管生成抑制药物被批准用于临床治疗。它们中的大部分都针对不同种类的生长因子，或生长因子受体，表1列出了代表性药物。
表1 血管生成抑制药物
但随着近年来的临床研究，发现血管生成抑制药物的临床疗效有限，有些患者运用血管生成抑制剂后反而转移加快。那么血管生成抑制剂是否能有效抑制肿瘤转移，挽救癌症患者生命？血管生成抑制剂又为什么不能发挥本来功效，挽救癌症患者生命？是否有解决办法或思路？带着这些问题，小编整理了近年来有关血管生成领域的最新研究成果，分三个篇章进行简单介绍。 第一篇 血管生成抑制剂临床效益不明显 【1】抗血管生成药物可能加速肿瘤转移 抗血管生成药物可以减少肿瘤的血供，抑制其生长，因此在癌症治疗领域显示出良好的前景。临床医生经常采用单药或合并其他化疗药物的治疗方案。但是，与其他抗肿瘤药物一样，抗血管生成药物在使过程中用也会出现耐药性。Pàez-Ribes和Ebos发表于《肿瘤细胞》上的临床前实验研究发现，根据治疗情况的不同，抗血管生成的治疗在理论上会增加肿瘤侵袭和扩散的可能性。虽然这种药物早期效果对患者是有利的，但实验结果对其远期疗效提出了质疑和担忧。 许多研究却显示，宿主和肿瘤细胞对VEGF介导信号缺失的反应是非常复杂的。在小鼠，敲除VEGF基因会造成胚胎死亡。如果血管内皮细胞缺失该基因，就会出现血栓、出血及纤维化表现。此外，抑制VEGF不仅会影响肿瘤血管生成，还会影响宿主正常组织。在无瘤小鼠，抑制VEGF活性后，代偿性旁路途径就会活化，由此推断患者体内肿瘤的侵袭和转移能力也相应增强。Ebos以往研究证实，抗VEGF治疗会升高血浆蛋白G-CSF、PlGF和SDF1的水平，这些蛋白可促进肿瘤细胞的浸润和转移。缺氧也会动员骨髓源性细胞的代偿性反应，从而增加肿瘤的侵袭性，促进血管生成。 生物谷推荐原文：Sarah Seton-Rogers Metastasis: When good drugs do bad things.Nature Reviews Cancer Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 【2】Nature：癌症治疗的局限性 抗血管生成药物主要是通过影响肿瘤内的血管形成来用于癌症治疗。但这些药物似乎也可能会降低另一些抗癌药物的效率，增强肿瘤的侵袭性。 肿瘤生长依赖于新血管形成以确保持续供给氧气和营养。基于此，临床上常采用抗血管生成药物单独或联合常规的细胞毒类药物来治疗某些类型的癌症。然而直到现在研究人员对于这些联合治疗发挥功能的详细机制仍不是很清楚，越来越多的研究数据揭示这些治疗具有局限性。 近日来自荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心的Van der Veldt等在新研究中发现血管生成抑制剂可以减少细胞毒性药物传递至患者肿瘤部位，由此影响药物治疗效果。在另一项研究中，来自美国密歇根大学的Conley等则发现肿瘤可通过累积特别具有侵袭性的细胞来适应抗血管生成治疗。这两篇研究论文分别发表在《癌细胞》（Cancer Cell）和《美国科学院院刊》（PNAS）上。 通过发表于国际知名期刊上的代表性论文，我们不难得出“血管生成抑制剂临床效益不明显，有治疗局限性”这一论断。而针对临床患者或是实验室动物模型运用血管生成抑制剂药物后，肿瘤没有得到完全控制的现象，当前主要存在以下两种解释：1）调控血管生成是一个网络，涉及到多个蛋白或是信号通路，单靶药物抑制某一蛋白后，血管生成往往出现代偿性现象；2）肿瘤患者体内新生血管结构不完整，通透性较差，一些治疗药物不能有效地达到病灶部位。 因此，科学家积极在传统道路“抑制血管生成治疗肿瘤”的道路上继续摸索，寻找出了调控血管生成的新蛋白/基因或是信号通路，表2是代表性研究成果： 第二篇 调控血管生成的新机制（表2）
虽然新发现了一系列调控血管生成的新蛋白/基因，或许将来可能论证这些蛋白的可成药性，并成功开发出安全的血管生成抑制药物，但仍旧不能保证临床患者治疗一段时间后，是否会出现血管生成代偿性通路，最坏的结果也许会加速肿瘤转移，而这些都不是药物开发的初衷。 近年来发现肿瘤血管生成的轻率性，导致生成的是不成熟和畸形的血管。由于抗癌药物是通过血流被带到肿瘤处，异常的血管形成也会阻碍药物传递。那么如果不是阻止血管生成，而是帮助肿瘤血管更加完全的成熟，那么怎样呢？肿瘤杀伤治疗能够更有效地到达它们的靶点吗？ 第三篇 “逆向”思维 血管正常化治疗癌症 【1】肿瘤血管正常化有助化疗药物递送 旨在提高癌症治疗的结果的抗血管生成药物和纳米药物两种治疗策略的结合只有当使用最小纳米药物的时候，这两种治疗策略的结合才可能是成功的。美国马萨诸塞州总医院（MGH）研究人员在《自然纳米技术》上发表文章称：肿瘤组织内血管正常化能提高标准化疗药物的传递，可以阻止更大的纳米药物分子进入肿瘤血管。 麻省总医院放射肿瘤科斯蒂尔肿瘤生物学实验室Vikash P. Chauhan说：我们发现血管正常化不仅促进了最小的纳米药物进入癌细胞，我们还发现最小的纳米药物天生就比大的纳米药物能更容易穿透肿瘤组织，这表明小的纳米药物可能是治疗癌症的理想选择。 肿瘤血管往往杂乱无章,这防止了化疗药物传递到细胞无法靠近肿瘤血管，并且血管的血浆渗漏性增加肿瘤内的压力能进一步减少药物渗透到肿瘤组织能的能力。通过抑制血管生成药物的治疗可以减少这些异常，这一过程被称为血管正常化，其与标准化疗药物联合运用已被证明可以改善某些癌症的治疗。 麻省总医院团队编写了一个数学模型预测，肿瘤血管壁异常大的毛孔导致肿瘤内压力增加，阻碍药物进入肿瘤内，抗血管生成治疗减少毛孔孔径减少瘤内压力，使得这些药物分子通过大小合适的毛孔进入肿瘤血管。 【2】奇思妙想，“逆向”癌症新疗法 在发表于Cancer Cell杂志的一篇论文中，来自美国桑福德-伯纳姆医学研究所的研究人员发现了一种促进肿瘤血管成熟过程的分子。 【3】一种蛋白可使异常肿瘤血管正常化 传统的治疗癌症方法为抗血管生成疗法，主要致力于消除生长因子，结果却加剧了肿瘤的转移。正因为如此，近年来在抗血管生成疗法中，肿瘤血管正常化更加受到关注。此外，通过抑制生长因子（PlGF）的抗生长因子疗法也正作为治疗癌症的新手段进行测试。 深入研究了HRG抗肿瘤活性及其机理，实验结果表明，HRG这种分布在肿瘤间质的蛋白质可防止肿瘤生长和扩散，刺激肿瘤血管正常化。其基础是较大肿瘤有较高的氧气需求。然而，肿瘤血管的形状异常，导致血流不畅和氧气供给不足，缺氧刺激癌细胞转移。HRG在控制肿瘤生长和扩散的同时，还可以PlGF，进而可以使异常的肿瘤血管恢复正常。 【4】血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂有助于肿瘤血管结构和功能正常化 实体瘤结构与功能异常的特征在于其微血管形成，并且微血管形成介导了数种有害的肿瘤行为。血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）是一种抑制内皮细胞Tie-2受体酪氨酸激酶的物质，在本研究中，为了确定VE-PTP对阻碍肿瘤血管成熟所起的作用，来自美国哈佛医学院的Shom Goel等设计了相关研究，研究结果发表在JNCI 8月的在线期刊上。 AKB-9778是VE-PTP抑制剂。研究者通过体外实验和斑马鱼胚胎血管形成的载体实验确定了VE-PTP对内皮细胞（EC）s的效果。研究者应用小鼠乳腺癌模型及自发转移和试验转移模型就AKB-9778对肿瘤血管形成、肿瘤生长和转移进展的效果进行了研究。最后研究者采用内皮一氧化氮合酶（eNOS）缺乏的小鼠来确定eNOS在介导VE-PTP抑制方面所起到的作用。所有的统计检验都在双侧进行。 AKB-9778诱导ECs中的配体非依赖性Tie-2的激活，会阻碍斑马鱼胚胎的血管生成。AKB-9778通过维持血管的成熟度来延迟早期乳腺肿瘤的生长；通过预防肿瘤细胞外渗来减慢微转移的速度，从而可以延长患者的生存期。AKB-9778还能稳定原发肿瘤血管、增加肿瘤灌注和对放疗的反应。内皮一氧化氮合酶部分介导AKB-9778对肿瘤血管形成的作用。 本研究结果证实了VE-PTP抑制剂能使肿瘤血管的结构和功能正常化，这主要是通过激活Tie-2实现的，从而可以延缓肿瘤的生长、减慢肿瘤转移进展，以及增强对同时所进行的细胞毒治疗的应答。
编者语：传统意义上的“单药物，单靶标”思路也许并不适用于血管生成抑制，血管生成调控网络的复杂性使得单纯抑制一个蛋白/基因，会出现代偿性血管新生通路。因此编者以为在抗癌这部“剧”中，在化疗药物充当“主角”后，抗血管生成治疗药物或许只能充当“配角”。除了与化疗药物或是抗增殖药物联合运用外，中药多成分多靶点抗血管生成作用也是一种思路。同时正如本文中提到，血管处于“正常化窗口期”，肿瘤异常的微血管和微环境趋向“正常化”，有利于改善药物的输运并提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。因此，研究抗血管生成治疗实体肿瘤时血管正常化期间血液灌注和药物的输运规律是十分必要的，能够在一定程度为制定合理的肿瘤联合治疗方案提供参考。（生物谷Bioon.com) 关键词：癌症,肿瘤 信息来源:生物谷 Could not connect: Can't connect to MySQL server on '192.168.0.102' (10061)
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