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治疗急性白血病的经典方药之砷剂

 我是刘老头 2016-05-01

砷剂治疗白血病的药物原理有: ①中医的以毒攻毒作用:砷剂为中药中传统毒药, 辛温有大毒,实验研究证明,砷化合物能与组织(蛋白质)中的巯基(-SH)结合,使蛋白质失去活性,因而抑制了白血病细胞过多的增殖,所以起到了治疗白血病的作用 。②对癌细胞有选择性细胞毒作用。③诱导分化作用。④促进细胞凋亡作用。

1.周霭祥等报道用青黄散治疗急非淋白血病6例,其中初治4例,复治2例。治疗方法为青黄散(青黛:雄黄为7:3或8:2),用量为8~18克/日,分三次口服,作为诱导治疗;维持治疗为4~6克/日。同时辩证服用中药,仅一例并用联合化疗。结果完全缓解三例,其中2例为急非淋白血病M3,该2例患者目前已持续缓解17年余。作者认为急性白血病主要表现为贫血、发热、出血、骨痛、肝脾淋巴结肿大等,为邪毒入血伤髓,导致血瘀,瘀血不去则新血不生,故出现一系列虚像,所以本病为正虚邪实,虚实夹杂,初期以实为主,后期以虚为主。青黄散主要功能为解毒,在疾病早期用该药后通过解毒、凉血、散瘀、消积聚以祛邪除实,达到诱导缓解的目的。王展翔、周霭祥等报道青黄散为主治疗急非淋白血病3例治愈生存17年以上,并发现对有颗粒的白血病细胞有杀伤作用,对M3,M2b,绿色瘤效果好。

2.张亭栋等用癌灵1号注射液治疗成人急非淋白血病81例。22例获得完全缓解,完全缓解率为27.2%,其中M27例,M315例。自临床和血液学缓解日算起,完全缓解3.3个月~一年者11例;1.1~2年者3例;2。1~3年者5例;3.1年以上者3例。至文章发表时为止,11例仍处于完全缓解之中,3例已存活6年以上。用药方法:本制剂每毫升含砒霜(三氧化二砷1mg,),轻粉(氯化低汞0.01mg),诱导缓解期,每次8~10ml加入10%葡萄糖10~20ml中静脉注射,每日2次;维持缓解期,每次2~4ml肌肉注射,每日2次,持续1~2月。中药煎剂按辨证施药,热入营血则清营解毒、凉血止血;湿热蕴结则清利湿热。以上2型用于诱导缓解期。气血两虚则补养气血;阴虚内热则滋阴清热。以上两型用于维持缓解期。用药至完全缓解所需时间为1~12月,平均3.8月;起效时间为5~36天,平均14天。作者认为急性粒细胞白血病是虚实夹杂之侯,癌灵1号为砷汞合剂以祛其邪实,结合中医辨证补气正虚,标本兼顾,符合急性白血病治疗原则。(9)孙洪德等用癌灵1号注射液5ml加入葡萄糖注射液20ml中,静脉注射,每日2次;或10ml加10%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,每日一次,4周为一疗程。阳虚气弱者予黄芪桂枝五物汤加减;痰热互结者予香附六君子汤或软坚汤加减;湿热蕴结者予泻心汤或龙胆泻肝汤加减;热毒壅盛者予羚翘解毒汤加减;热入营血者予清营汤;血瘀阻络者予通窍活血汤加减;气阴两虚者予人参白虎汤合清骨散加减;气血两虚者予参芪四物汤加减;肝风内动者予镇肝熄风汤冲服安宫牛黄丸或紫雪丹;共观察急非淋M3患者32例。结果:完全缓解19例,部分缓解6例,总有效率为78%,疗效优于西药化疗。16例长期存活超过6年,其中存活10年以上者6例,15年以上者3例。(10)

3.黄世林等用中药白血康(复方青黛片)治疗急非淋白血病10例,其中初治8例,复治2例。开始剂量为每次5片,每日3次,2天后如无明显消化道反应逐渐增至每次12片,至完全缓解后尚需服用1个月巩固疗效。在上述治疗的基础上加用辩证论治中药煎剂。西药用泼尼松。结果M33例均完全缓解,M61例完全缓解,M42例均完全缓解,其它类型4例2例完全缓解,1例部分缓解,1例无效。该药对M3效果最好。白月辉等报道复方青黛片(主要由青黛、雄黄、太子参、丹参等组成)对HL-60细胞具有显著杀伤作用,无体外促HL-60细胞分化作用,但用复方青黛与地塞米松联合HL-60细胞培养24小时即出现分化特征。超微结构观察发现复方青黛使HL-60细胞线粒体高度肿胀,核糖体显著减少,核破碎后而细胞仍完整,说明复方青黛对细胞器及核有显著的毒性作用。(11,12)

4.张鹏等用三氧化二砷注射治疗72例急性早幼粒细胞白血病:用三氧化二砷注射治疗急性早幼粒细胞白血病72例。初治患者30例,完全缓解率为73.3%,有效率90%;复发及难治42例,完全缓解率52.3%,有效率64.2%。该注射液毒副作用较少,且与全反式维甲酸等药物无交叉耐药。细胞形态学研究表明三氧化二砷注射液对急性早幼粒细胞白血病有诱导分化作用,是一种新的较理想的诱导分化剂。三氧化二砷注射液10ml用5%葡萄糖300~500ml稀释,成人每日一次静脉滴注,儿童根据年龄酌减。连续28天为一疗程,间歇期为1~2周。治疗中每隔7天做骨髓检查一次。如有出血,静注抗纤溶芳酸和小剂量肝素治疗;合并播散性血管内凝血时,应用肝素或输血等对症治疗。治疗初期可出现消化道反应,表现为恶心呕吐(8.1%),食欲减低及腹部不适(20.8%),轻度腹泻(5.6%),均采用对症治疗,不需要停药。另有手足麻木(9.7%),颜面及下肢水肿(11.1%),皮肤色素沉着(5.6%)。32例随访3年以上,未见慢性砷中毒表现。54例中仅有4例发生感染,院内感染率显著低于联合化疗及维甲酸治疗组。未见到治疗相关性出血。细胞培养结果三氧化二砷注射液对HL-60集落形成抑制作用、细胞杀伤作用及细胞毒性作用均优于阿糖胞苷、高三尖杉酯碱及米托蒽醌。三氧化二砷注射液与HL-60细胞混合培养24小时后,HL-60细胞体积增大,发生空泡变性,细胞模糊,裂解成片,部分细胞内残留核的碎片。三氧化二砷与维甲酸及其它化疗药物无交叉耐药,因此认为它是一种新的较理想的诱导分化剂。

5.单用雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病疗效肯定:在1997年12月5日美国第39届美国血液学会年会上,中国陆道培院士报告了单用中药雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效,报告引起国际同行的极大兴趣。陆道培院士报告自1994年开始单用雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病,所有病例诊断均经形态学、免疫分型和遗传学分析核实。到1997年7月为止,共38例急性早幼粒细胞白血病患者单用中药雄黄治疗,其中6例为对多种化疗药物(包括全反式维甲酸、维甲酸)耐药的复发病例,2例为对维甲酸部分有效病例,此8例病人在应用雄黄治疗前骨髓细胞检查,细胞荧光原位杂交(FISH检查染色体、t(15;17)易位)及RT-PCR查急性早幼粒细胞白血病特异性基因PML/RARa,mRNA均为阳性;另30例为经维甲酸治疗后达完全缓解的病例,其中23例在雄黄治疗前进行了FISH和RT—PCR的检查,5例二者均为阳性。用雄黄期间不用化疗药,总疗程2年半,根据血尿砷浓度确定用量。结果显示除3例病人因副作用退出治疗外,8例处于部分缓解和复发的病例经1~3个疗程雄黄治疗均达完全缓解。FISH查染色体、t(15;17)易位和RT-PCR查PML-RARa,mRNA也于缓解后转阴1例;27例已缓解病例均持续完全缓解,治疗前FISH和RT-PCR检查阳性的病例也全部转阴。35例病例的实际2-3年生存期为100%。雄黄的副作用主要包括食欲不振。轻度腹泻、天门冬氨酸转氨酶升高。皮疹、皮肤瘙痒和白细胞降低,上述副作用均为可逆性。3例病例退出雄黄治疗的原因分别为:血清胆红素增高。胃痛和原有心包积液增加。雄黄无肾功能损害及明显的血小板破坏。结论认为,单味雄黄对急性早幼粒细胞白血病病人的诱导缓解和维持缓解均有效,并可使病人达基本缓解。

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