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在1974年，整个科学界都在欢庆胆固醇合成调节机制的发现。科学家们用激动的心情追踪着、屏住呼吸等待着“金帅哥”和“棕帅哥”更进一步的研究突破。在科学家眼里，我们的身体如何维持胆固醇水平的动态平衡，似乎已经是一个过去式的问题了。科学奥秘的主干已经被揭示，剩下的细节问题早晚也会被解决，科学家们已经可以把发现写进教科书，然后继续向着未知的科学问题前进了。
然而我们故事的另一半，其实在这个时候才刚刚开始。
迎战高血脂：失意的五六十年代
在前面的故事里，作者有意识地忽略了在实验室之外，整个医药工业界为了治疗高血脂进行的努力。其实毫不令人意外，在上世纪50年代高胆固醇水平、高低密度脂蛋白含量与冠心病以及其他心脑血管疾病的联系被清晰揭示后，制药公司马上以迅雷不及掩耳（盗铃）的速度进入这片临床医学的蓝海：发达国家的上千万高血脂病人、已经出现在地平线上的全球化高血脂趋势、清晰的个人健康和公共卫生风险及其带来的高支付意愿、已经被部分揭示的胆固醇合成机制（参考上篇，布洛赫博士的伟大发现）、几乎不存在的竞争……这样的战场是任何一个制药公司梦寐以求的。
然而制药工业界、临床医学界、以及以药物开发为研究方向的科学界，在整个五六十年代的成绩是令人失望的。
1955年加拿大科学家鲁道夫·阿特丘尔（Rudolf Altschul）在实验中偶然发现维生素B3（又名烟碱酸，nicotinic acid）可以降低人体血液中的胆固醇。从此维生素B3作为历史上第一个降脂药物，在临床上被广泛使用。另外一种使用较为广泛的降脂药物发现于1957年，消胆胺（cholestyramine，国内又名降脂一号）通过促进肝脏将胆固醇转化为胆汁排出发挥作用。两种药物直到上世纪70年代都是高血脂病人主要的用药选择。然而不管是烟碱酸还是消胆胺，其降脂效果都远没有达到人们的期待。
从几十年后的今天回头看，当时药物开发的失败其实毫不令人意外。在那个年代，人们对胆固醇是如何被合成的了解尚不透彻：胆固醇合成最重要的限速酶，HMG辅酶A还原酶，直到1959年才被发现；而胆固醇合成的调节和刹车机制，则要等到十几年后“金帅哥”和“棕帅哥”开始他们的天才冒险。在此之前，如果药物制造者们能够发明出降血脂的药物，那才是真正的都市神话，需要无数人和无数年的好运气叠加在一起，再加上从耶稣、穆罕默德到孔夫子的诸神庇佑。
生物学基础研究的伟大意义，在这里体现的淋漓尽致。没有实验室里的灵光一现，也很难出现万众欢呼的医学奇迹。
大器晚成的远藤章
时间快进到1970年，胆固醇合成的整条路径已经被布洛赫博士清晰和细致地描绘出来。人们已经知道，我们的肝脏中，超过三十种蛋白质高效合作，通过一系列极其复杂和精巧的化学反应，合成了身体里超过七成的胆固醇。我们也已经知道，HMG辅酶A还原酶是这三十多步化学反应中最关键的一环，它控制着胆固醇合成速度的快慢。
制药公司们又一次开始了寻找降脂药物的世纪战役。这次他们手里有了新的武器。
其中最值得回忆的一场战斗，开始于1968年的日本东京。我们的战斗英雄，是大器晚成的微生物发酵工程师远藤章（Akira Endo）。
年过八旬的远藤章。血脂偏高的远藤在数年前开始服用自己研发的他汀类药物以预防心脏病。
1957年大学毕业的远藤加入了久负盛名的日本第一三共（Daiichi Sankyo，读者们也许听说过他们的部分产品，例如高血压药物傲坦）。他负责的研究是非常细节和工业化的：葡萄酒工业中一个关键难题是如何从过滤后的酒浆中去除残存的微小果胶颗粒，远藤的目标就是寻找到一种天然存在的果胶酶，可以去除果胶、提高葡萄酒的纯净度。这项工作远藤完成得干净漂亮，除了让公司大赚了一笔，他还把相关的科学发现发表了出来。从某种意义上，远藤不太像一个传统的日本工程师，除了埋头苦干克服苦难完成任务，他还对更大尺度的科学问题充满了兴趣。
而他的东家第一三共此时也表现的完全不像一个传统的日本雇主（对，就是那种把雇员当做螺丝钉使用的雇主）。为了表彰远藤的贡献，公司给了他两个完全在普通日本商人想象力之外的礼物。
第一份礼物是，公司允许远藤前往世界上任何一个基础研究机构进行两年的研究学习，公司负责费用。第二份礼物就更加的天外飞仙：公司允许远藤返回公司后，自由选择任何一个研究课题进行探索。
受到布洛赫博士伟大研究的感召，远藤选择前往纽约的爱因斯坦医学院研究脂类分子的合成机制，在纽约，远藤第一次感受到现代工业化社会中高血脂对人类生命健康的威胁。数十年后，他仍然能够回忆起在纽约自己租住的公寓门外，运送冠心病人的救护车飞驰而过的场景。对于从小在日本乡间长大、童年经历了日本悲惨的15年战争、直到大学时代才吃饱肚子的远藤来说，这样的画面令他永生难忘。因此，当他在1968年学习结束回到日本后，他选择的研究题目是——开发一种全新的降脂药。
远藤和他的东家在这时都表现出了惊人的勇气。应该说，此时他们表现的才真的像传统的日本工程师和日本公司：设定一个目标以后，披荆斩棘，筚路蓝缕，绝不回头。
远藤的研究方案是经典的有些老掉牙的生物化学方法：首先，利用大量的兔子肝脏磨碎提纯，在体外建立胆固醇合成的研究系统；之后，用放射性同位素标记胆固醇合成的原料，以此追踪胆固醇合成的速度；最后，利用这套系统大规模筛选出有可能抑制合成的小分子化合物。
如果比较同一时期、太平洋对岸的“金帅哥”和“棕帅哥”的工作，读者们立刻可以看出远藤的方案从科学上看是相当笨拙和低效的。“金帅哥”和“棕帅哥”开发的研究系统，只需要追踪HMG辅酶A还原酶这一种物质的活性就可以反映胆固醇合成的速度；而远藤的方案需要放射性原料经过三十几步的繁琐合成才能判断出胆固醇的产量。两位帅哥在培养皿中可以方便地规模培养人类表皮细胞供研究使用，而远藤则必须反复收集和提纯大量的动物肝脏。从这个意义上说，远藤确实不算是高明的科学家。
然而他一定是伟大的工程师和实践者。利用这套看起来极其低效的系统，远藤和他的同事们在1971—1972年间筛选了多达3800种真菌。他们的逻辑是，既然真菌（和动物一样）都需要胆固醇来建立细胞膜，那么有可能真菌之间会通过干扰彼此的胆固醇合成来抑制和攻击对方，从而为自身赢得生存空间。从某种意义上，这像是现代版的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素。而远藤的方法还要困难得多：弗莱明是看到了青霉生长才猜测青霉素的存在，而远藤是两眼一摸黑就走进了寻找可能存在的“胆固醇—细胞膜抑制素”的战场！
1972年，在经历一整年的重复和失败之后，在第一三共的耐心和投入都接近极限的时候，一种来自京都粮食店的桔青霉（Penicillium citrinum）拯救了远藤，也在不久之后开始福泽万千生灵。
桔青霉显微镜照片。这种生物的分泌物照亮了人类高血脂患者的健康之路。
远藤发现这种青霉菌的提取物能够非常有效地抑制胆固醇合成。又是一年的努力后，远藤成功纯化出了提取物中的活性物质，并命名为ML-236B。这种化合物之后被改名为更有科学和药物色彩的康帕丁（compactin）和美伐他汀（mevastatin）。我们这篇文章的真正明星和题眼，众里寻“他”中的“他”，在造物造就它亿万年后，终于走出了尘世的重重迷雾，进入到人类的视野。
降脂利器：他汀类分子
1976年和1977年，远藤将围绕ML-236B的科学发现整理发表。他汀类化合物走出第一三共的技术秘密文档，开始被公司以外的科学家所知晓。
然而必须指出的是，在高尔斯坦和布朗1973年的文献发表后，学术界充斥着太多的不同物质影响HMG辅酶A还原酶活性的报道，而其中大部分不过是跟风式的随意研究而已，并不具备太多的科学和医学意义。忙于进一步理解胆固醇合成调控的“金帅哥”和“棕帅哥”根本没有精力去一一追踪和审视每一篇报道。
幸运的是，因为某种奇特的连结（据“金老头”之后的回忆，也许是对遥远的岛国日本的某种好奇？），他们注意到了远藤和他的ML-236B。
跨越太平洋的合作迅速被建立起来。远藤慷慨地寄给“金帅哥”和“棕帅哥”多达一克的美伐他汀用于学术研究，他本人也于1977年顺道访问了两位科学家在达拉斯的实验室。1978年，双方合作证明了美伐他汀确实可以高效抑制HMG辅酶A还原酶的活性，成功解释了这个神奇分子起效的机理。他们的合作文章，第一次将他汀类物质的来源、结构和作用机理广播给全世界的科学家和制药工程师们。因为“金帅哥”和“棕帅哥”的巨大影响力，远藤的发现直到这个时候才真正被人们所熟悉和欣赏。
同年，远藤的美伐他汀第一次进入临床应用。大阪大学医学院的山本亨（Akira Yamamoto）将美伐他汀用于治疗家族性高胆固醇血症的患者。在六个月之内，五名患者体内的胆固醇水平下降超过三成，而副作用可以忽略不计。他汀类分子的首演进行得无比完美。尽管之后第一三共因为种种原因终止了美伐他汀分子的开发，而远藤也在失望之余远走东京农工大学任教，但是所有人都看到了他汀类分子的巨大临床意义。很快，全球制药巨头们的研发管道迅速转向他汀类分子。
1979年，默克公司的科学家和远藤几乎在同一时间从另一种真菌中提纯了第二个他汀类分子——洛伐他汀（lovastatin）。
1982年，洛伐他汀进入美国临床试验。
1987年，洛伐他汀通过美国药监局批准，正式进入市场，商品名为美降脂（Mevacor）。除了家族性高胆固醇血症，美降脂也可以用于治疗一般人群的高胆固醇血症。
第一种上市的他汀类药物，默克公司的美降脂（Mevacor）。1994年，默克公司宣布，在一项超过四千人参与的临床试验中（4S, Scandinavian Simvastatin Survival Group），他汀类药物有效地将高血脂患者的心脏病发病率降低了42%。
萦绕在每一个能够吃饱肚子的人心头的阴霾终于开始消散。高血脂、高胆固醇、动脉硬化、冠心病，这些本来听起来异常可怕的名词，尽管还会陪伴我们人类很多很多年，但是我们至少可以宣布，它们的尖齿利爪已经被人类智慧所降服。
来自日本制药公司第一三共的工程师远藤章，与来自美国达拉斯西南医学中心的高尔斯坦（“金帅哥”）和布朗（“棕帅哥”），亲手为我们接生下了他汀类药物。他们的智慧和坚持，已经铭刻在人类孜孜以求改善自身的历史上，直到人类灭亡，都永远不会被磨灭。欢迎关注王立铭专栏以负熵为生 - 知乎专栏。
