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治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。 继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。 1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。 一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀 与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。 他汀的作用机制 远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。并从中分离提取出抑制HMG-CoA活性成分的物质——美伐他汀。(总结国外药物发现的路径，多数新药物基本都是在老药物之中发现了其新的功能或者加以改进成为具有另一种功能的药物。而有些药物的发现却具有偶然性。) 这时，美国的默沙东公司对远藤章的研究表现出了浓厚的兴趣，他们也在寻找更为有效的降脂药，却始终没有结果。 默沙东公司邀请远藤博士前往美国进行学术交流。随后，默沙东公司与三共公司签署了一项合作协议，通过协议，默沙东公司可以接触研究数据和实验方法。很快，默沙东公司又从成千上万的土壤样本中找到了新的他汀——洛伐他汀。公司在美伐他汀的动物实验中却观察到了引起肿瘤的消息几乎吓退了所有制药公司的研究人员。 他汀发明者——远藤章 但默沙东公司的首席科学家罗伊·瓦格罗斯（P.Roy Vagelos，1929-）决定继续进行研究。美国食品药品监督管理局(FDA)批准洛伐他汀的临床试验继续进行，但是针对的是患有严重的遗传性家族性高胆固醇血症患者。结果表明，洛伐他汀并没有产生致癌这样严重的副作用，且降低胆固醇的效果非常明显。默沙东公司启动了针对更广泛人群的大型临床研究，结果也是肯定的，洛伐他汀有效、安全。 1987年，洛伐他汀获得美国FDA批准上市，商品名叫美降之。第一个“他汀”上市了。 后来默沙东公司的研究人员在洛伐他汀的侧链上又加了一个甲基，开发出了疗效更强、安全性更好、知名度亦更高的辛伐他汀，商品名叫舒降之，于1991年获准上市，并广泛应用至今。 到了1995年，这两种药品均成为年销售额超过10亿美元。 二、“涡轮他汀”——阿托伐他汀(立普妥)及其它他汀 1982年，年仅28岁的布鲁斯·罗斯（Bruce Roth，1954-）在罗切斯特大学化学系从事博士后研究。 这年春天，他已经成功地合成了与远藤博士数年前发现的他汀类极为接近的化合物，但始终缺乏突破。 这时，一家不大出名的制药公司华纳-兰伯特公司找上门来，诚意邀请他加盟。罗斯从未听说过这家公司，但他还是礼貌地进行了拜访。参观的过程中，他发现这家公司正在使用先进的计算机系统建立分子模型，可以加快新药的研究速度。罗斯深思熟虑之后，加入了该公司。 1984年，公司任命罗斯为动脉硬化症研究小组的负责人。罗斯领导的小组在1985年8月成功地合成了阿托伐他汀钙（商品名叫Lipitor中文名即立普妥）。1998年，华尔街分析学家称Lipitor为“turbostatin涡轮他汀”。从此，在美国Lipitor成为他汀的领导者。但非常遗憾的是，动物实验表明，立普妥的效果并不比美降之具有更好的疗效。而此时的华纳-兰伯特公司面临业绩下滑、在业界地位下降的困难时期，对罗斯的研究到商业化的过程的漫长时间表现出了不耐烦。 在这个时候，罗斯主张对立普妥进行临床试验，公司同意了。早期的临床试验显示，立普妥相当有效，比当时已有的任何一种他汀类药物都有效。 他汀的药理作用 但华兰公司的销售是短板，而大佬辉瑞公司虽然以强大的销售而闻名，却没有他汀类降血脂药物。两家公司于是开展了合作生产和销售立普妥。 立普妥虽是后来研制成功的，但公司可以把市场上已有的他汀类药物与这个尚处于保密状态的产品一同比较，最终的结果让辉瑞总部的高级销售主管大喜过望——一份立普妥与舒降之、美降之、来适可等等药物效果进行比对的图表中，立普妥显示了高起点，并且有明显的上升趋势，立普妥不仅拥有更为有效的起始剂量，更有着其他药物不可匹敌的降低胆固醇的能力。 1997年1月，美国FDA认可了立普妥，并准许辉瑞与华纳-兰伯特公司将这份对照曲线图放进每一份处方的药瓶中，辉瑞的市场营销员经过精心的市场分析，确定了服用立普妥一个月的开销大约为66美元，而当时，服用左克（辛伐他汀）一个月大约花费120美元，价格的优势让更多的病人选择立普妥。 依靠立普妥强大的药效和便宜的价格、以及辉瑞公司强大的销售力量，立普妥进入市场仅一年，占据了18%的市场。到了2004年，立普妥成为了世界药物销售冠军，销售额达到了109亿美元，终于成为了第一个年销售额突破百亿美元的药物。 1999年末，美国家庭用品公司（American Home Product）意图收购华纳-兰伯特公司，引发辉瑞主动向华纳-兰伯特公司出价，由此引发医药业一场并购大战，最终辉瑞以900亿美元的天价，赢得这场大战，将立普妥纳入麾下。 其后的瑞舒伐他汀(商品名可定)是由日本盐野义制药研发，后被美国阿斯利康制药公司纳入麾下。可定是美国药品销量排行榜的第四名，2013年创造的利润约为5.2亿美元。 之前诺华公司的氟伐他汀(来适可)和施维雅公司的新他汀匹伐他汀，以前国产仿制品的各类他汀在现有市场上也占了一小部分份额。 数年前美国拜耳公司的西立伐他汀(拜斯亭)剂量小，降脂效果强，但上市不久就发生了“拜斯亭事件”，31例服用此降脂药拜斯亭的病人先后死于严重的肌病，后该药撤出市场。 国外历史上严重药害事件 从他汀类药物的历史我们可以看出，资本对药物的研究具有巨大的促进作用，但资本对药物的发展也具有阻碍作用。如果一种药物很赚钱，那么资本就会像榨干赚钱奶牛的最后一滴奶。这个规律对于掌握他汀类药物的资本也是一样。近有研究发现他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抗血小板聚集等等作用，那么这种从强调降低血脂、降低胆固醇到强化他汀类药物作用的多效性，这个过程不能不说资本在其中起到了很大作用。
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