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同时性结直肠癌肝转移治疗策略 刘铭，邢宝才 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(4) : 458-461
同时性结直肠癌肝转移；手术；化疗；直肠癌肝转移 中图分类号：R6 文献标志码：A 作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肝胆外一科；恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
通信作者：邢宝才 E-mail：xingbaocai88@sina.com 基金项目：国家自然科学基金（No.81541143） 同时性结直肠癌肝转移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的治疗，涉及化疗、手术、射频、介入等，对于直肠癌还涉及放疗，化疗又有新辅助、转化、辅助之分，手术也涉及胃肠道及肝脏，有同期切除、分期切除、切除顺序等问题，可以说sCRLM 是整个外科中最为复杂的疾病。相比于其他伴有同时性转移的肿瘤来说，sCRLM 的发病率高、预后好，手术后5 年存活率可达到45%［1］，这甚至超过了很多没有发生转移的肝胆胰系统肿瘤。所以，sCRLM 治疗是目前的研究热点，而不同的治疗策略很可能会影响病人的预后，本文就sCRLM 诊治有关问题进行探讨。
首先需要明确同时性肝转移的定义。目前对于sCRLM 的定义并不统一，包括在原发灶确诊同时及确诊后3 个月［2］、4 个月［3］、6 个月［4］或12 个月［5］以内发现的肝转移等。《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2013）》中，将结直肠癌术后6 个月内发生的转移定义为同时性转移，6 个月以上定义为异时性转移［6］。严格意义上讲，同时性肝转移应该定义为“同时发现的肝转移”，也就是说，应该在诊断原发灶之前或诊断原发灶时或在进行原发灶手术时诊断［7］。凡是手术后发现的转移都属于异时性转移。基于Liver Met Survey 的数据，笔者支持将肝转移根据以下时间点进行划分：同时性肝转移应该认为是“同时发现的肝转移”，这是指在原发灶诊断时或诊断之前发现的肝转移。原发灶诊断或手术后12 个月内发现的肝转移称为早期异时性肝转移。原发灶诊断或手术12 个月后发现的肝转移称为晚期异时性肝转移。
影像学检查应提供以下信息：（1）肿瘤大小和数目。（2）肿瘤所在肝段及其和大管道之间的关系。（3）化疗前后肿瘤的反应情况。（4）非肿瘤肝脏组织的状况以及残余肝脏体积的预测。通过以上信息，影像学检查后应对病人进行明确分组（可切除还是不可切除），从而选择治疗。 最好的评估手段是CT 和MRI 检查。初始分期建议选择胸腹盆CT，如果发现同时性肝转移，需进一步评估可切除性，则应加做腹部MRI。一般来说，结肠癌同时性肝转移应检查胸部平扫CT、腹部增强MRI（最好为普美显增强）、盆腔增强CT；直肠癌同时性肝转移应检查胸部平扫CT、腹部增强MRI（最好为普美显增强）、盆腔增强MRI。Meta 分析表明，MRI 检测<1 cm="">病灶的敏感度明显优于CT 检查［8］，对小结节的定性或存在脂肪肝时也比CT 有优势。需要注意，化疗前进行高质量的影像学基线检查是非常重要的，因为化疗前更容易发现病灶，而且根据化疗的反应也能对一些难以定性的病灶进行区分。术中超声应常规应用，如果有条件进行术中超声造影，能更敏感地检测化疗后病灶，增加肝转移R0 切除的概率。正电子发射计算机断层显像CT（PET-CT）不常规进行［9］，主要用于肝切除前检测远处转移，避免无效手术，尤其是对于复发或高肿瘤负荷的病人。 除了通过基线检查进行准确地分期及分组外，影像学的另一个重要用途是评价治疗效果，一般选择与治疗前相同的影像学检查方法，便于对比评效，如化疗前使用CT，化疗后亦使用CT；化疗前使用MRI，化疗后亦使用MRI。除了基于肿瘤大小的RECIST 标准外，也有研究认为，使用形态、代谢、早期退缩、病理学反应率等也可以预测治疗反应和预后。
对sCRLM 病人进行充分地影像学评估后，制定治疗方案之前，第一步就是要进行分组：可切除还是不可切除。而这一分组是由肝胆外科医生来完成的。不同的分组有不同的目标和不同的治疗方法，带来不同的预后。所以，从某种程度上说，肝胆外科医生决定了CRLM 病人的治疗方向、规范性和预后，这也是我们反复强调肝胆外科医生必须从治疗初始就参与sCRLM 诊治的原因。在几项研究不可切除CRLM 的大型临床研究中［10-13］，化疗联合靶向治疗的有效率为70%～79%，差别不大，而切除率则从13.2%提高到60.0%，差别极大。研究者分析发现，切除率较低的CRYSTAL 和OPUS 研究，中位生存期仅为23.5 个月，肝脏可切除性由非肝胆外科医生进行判断；而切除率高的CELIM和POCHER 研究中，中位生存期分别为35.7 个月和37 个月，肝脏可切除性由肝胆外科医生进行判断。所以，在2015 年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南制定过程中加入了5 名肝脏外科医生，占整个MDT 的1/3（共15人）［14］。
虽然缺乏循证医学证据，但大多数专家仍主张对可切除sCRLM 行新辅助化疗，尤其是临床风险评分（clinical risk score，CRS）［15］在3 分及以上者［16］。新辅助化疗主要目的是评估肿瘤对化疗的敏感性，评估肿瘤的生物学行为，清除微转移等。如果肿瘤缩小，还可以减小肝切除的体积，获得更好的切缘。新辅助化疗可选用FOLFOX 或XELOX 方案，一般不用三药方案或加靶向药物治疗。周期上应尽量缩短，2 个周期即可评效，一方面避免造成过多的化疗性肝损伤，减少术后并发症，另一方面避免出现消失病灶［17］。一定程度上说，出现消失病灶是术前治疗的失败，这也是反应CRLM 个体化治疗水平的一个指标。新辅助化疗后评效部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）者均可实施手术，但出现PD 的病人，如果仍可切除，到底是应该手术还是选择二线化疗，目前争议很大。一般来说，化疗进展发生率在7%左右，这部分病人预后很差，笔者建议优先进行二线化疗。 不可切除sCRLM，化疗以转化为可切除为目的，首选最佳化疗，包括两药联合贝伐珠单抗或抗表皮生长因子受体（EGFR）药物，FOLFOXIRI，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗或抗EGFR 药物。化疗前应进行RAS 基因检测，一方面指导治疗，一方面可指导预后。目前已证实无论是否进行抗EGFR 治疗，RAS（NRAS 和NRAS）突变与CRLM 手术后无病生存期和总生存期较短相关。
可切除sCRLM 病人涉及原发灶和肝脏两个部位的手术，故手术策略有同期切除及分期切除之分。对于分期手术，还有传统方式（traditional approach，即先切除原发灶，再切除肝转移灶）和颠倒方式（reverse approach，即先切除肝转移灶，再切除原发灶）之分。同期切除与分期切除主要取决于原发灶的部位、肝切除的范围和病人的体力状态评分，无论哪种策略，其远期效果都是类似的［4，7，18］。一般来说，直肠癌肝转移建议分期手术，需要大范围肝切除（≥3个肝段）时建议分期手术，病人体力状态较差时建议分期手术。反之，病人年轻、体力状态较好，仅需行小范围肝切除（＜3 个肝段），或者原发灶为结肠时，可考虑同期切除原发灶及肝转移灶［19］。尤其对于右半结肠手术，尽量同期切除，分期手术反而增加手术难度。这跟手术切口的选择习惯也有关系，如常规使用上腹部反L 型切口进行肝切除，同期切除右半结肠则非常容易。另外，手术方式跟微创手术水平也有关系，如果原发灶手术能通过腹腔镜切除，也可适当增加同期切除的适应证，但这方面目前仅有一些小样本回顾性分析。由于肝转移多为多发病灶，开腹手术中经常可于肝表面或被膜下探及新病灶，这也是不主张射频消融及腹腔镜治疗肝转移灶的一个主要原因。所以，腹腔镜切除原发灶联合开腹切除肝转移灶是一个更合理的选择。 肝脏优先（liver first）是sCRLM 的一项重要原则，从效果上来说，这与先切除原发灶的传统方式是类似的［20］。从意义上来说，由于在sCRLM 的治疗中，肝转移灶能否切除往往是决定预后的主要因素。对于行术前转化治疗的病人来说，肝转移灶一经退缩至可切除时应采用这一原则，因为此时肝脏往往负荷大，进展快；反之，对于肝转移负荷较小，原发灶负荷较大者，可采用传统模式，优先切除原发灶。 切缘是外科手术永恒的话题，对sCRLM 来说，目前研究认为，最小切缘为1 mm［21］即可。甚至对术前化疗有反应的病人进行R1 切除（肿瘤完整切除但没有安全切缘）也有获益［22］。肝转移灶的切除有时候需要使用一些特殊的外科手段，如门静脉栓塞（PVE）或分期肝切除。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）也是一种增加残余肝体积的方法，但目前这一方法的术后并发症发生率及病死率较高，而且ALPPS的长期生存时间还不明确。 对不可切除sCRLM，是否应该切除原发灶仍有争议，有Meta 分析认为仅切除原发灶也能带来生存获益［23］。针对这一问题已经开展了一些RCT 研究，但大多数因入组数不足而提前终止。
直肠癌不同于结肠癌［24］，有其特殊性，直肠癌同时性肝转移是sCRLM 中最复杂的情况。伴有同时性肝转移的低位直肠癌绝大部分为进展期，Assumpcao 等［25］的报道中，合并同时性肝转移的直肠癌中86%为T3，68%为N1，这就涉及放疗问题。如果肝转移灶不可切除，此时应进行全身化疗，不应放疗。如果肝转移灶可切除，虽然有研究认为，直肠癌同时性肝转移术后复发以全身为主，仅有盆腔复发者很少见，主张部分病人可以不用放疗［26］，而且化疗除了可以控制肝转移外，对原发肿瘤也有控制［27］，但多数指南仍主张行术前放疗，尤其是直肠癌病人拟行保留括约肌手术时。一种方法是行长程放疗联合奥沙利铂化疗，然后同期或分期手术［28］；一种方法是先进行全身化疗，然后行放化疗、切除原发灶和转移灶［27］。如果肝转移负荷较大，可以采取liver first：先全身化疗，然后切除肝转移灶，再行放化疗、切除原发灶［29］。先进行短程放疗（5×5）控制原发灶，然后进行化疗缩小肝转移灶也是一种策略。总之，直肠癌同时性肝转移治疗方式多种多样，需根据原发灶及转移灶的负荷个体化选择，不主张同期手术。
临床实践中，决定治疗决策的主要是原发灶及转移灶的状态，更准确地说，应该是原发灶是否需要急诊手术以及原发灶和转移灶的可切除性。临床上，我们可以把sCRLM 分成以下4 种情况。（1）对无症状CRC 合并同时性可切除肝转移，推荐首选化疗，视情况决定是否同步放疗，然后行同期或分期手术。（2）对无症状CRC 合并同时性不可切除肝转移，推荐首选最佳化疗，将肝转移转化为可切除，然后切除肝转移灶和原发灶。（3）对有症状CRC 合并同时性可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐切除原发灶（合并出血导致贫血不推荐），然后进行化疗、肝切除。（4）对有症状CRC 合并同时性不可切除肝转移，如果合并穿孔或梗阻，推荐先切除原发灶，然后进行化疗，待肝转移缩小后进行肝切除；合并出血导致贫血时，推荐选择诱导化疗以缩小原发灶及转移灶，然后优先切除肿瘤负荷较大者（通常是肝脏优先，即颠倒模式）。 笔者推荐的治疗策略有一个假设，即所有的影像学、手术以及治疗手段都是最佳的。例如，对于同时性肝转移的定义，如果术前并没有进行肝脏的影像学检查，或术中并没有探查，此时可能误将同时性肝转移诊断为异时性肝转移，从而影响对化疗效果的判断及对肿瘤的治疗。所以，原发灶手术前应进行充分的影像学检查或在原发灶手术时进行认真的肝脏探查。如果影像学检查不充分，可能误将一个能接受R0 治疗的病人进行R2 治疗。在sCRLM 的诊疗中，需要多学科专家通力协作，并且每一步、每一位参加诊治的医生都应该进行规范的检查及治疗。sCRLM 的治疗仍存在很多争议，需要今后的临床研究逐步完善。
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