肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis)简介

洞天禅悟 2016-05-10

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肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis)简介

(2014-01-02 20:21:06)

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奴卡菌病(Nocardiosis)是奴卡菌属引起的局限或播散性化脓性感染和肉芽肿性病变，并可经由血道播散侵犯至其他器官，可呈急性、亚急性或慢性(3w以上)经过，以慢性多见。奴卡菌病主要包括肺奴卡菌病、播散性奴卡菌病、蜂窝织炎、足菌肿、角膜炎等。主要致病菌有星形奴卡菌(N．asteroides)、巴西奴卡菌(N．brasiliensis)或豚鼠奴卡菌(N．caviae)等。其中，星形奴卡菌引起的占80％以上。

奴卡菌病呈世界范围分布，动物也可感染。最早由Nocard于1888年报道了牛的奴卡菌病，又译诺卡菌，Eppinger在1890年首先描述了人的奴卡菌病。

此病既往甚为罕见。近年来，在免疫功能低下或缺损的疾病如慢性肉芽肿性疾病、白血病、淋巴瘤、艾滋病(CD4<250／μl)、接受细胞毒药物化疗或长期大量使用免疫抑制剂等患者中，奴卡菌病的发病有所增加。

【病原学和流行病学】

奴卡菌属是一类有菌丝、无动力、革兰阳性的专性需氧的原核生物，广泛存在于土壤、污水和腐生物中，并非人体腔道的常驻菌。在气道或肺实质异常的慢性肺病患者的气道分泌物中偶尔可以分离到奴卡菌，但不发病。

典型的奴卡菌菌体呈丝状，菌丝细长有分节，革兰染色呈阳性、具有弱抗酸性，可在许多培养基上生长，常用的有血琼脂或沙堡弱（Sabourand’s）培养基。生长缓慢，历时2周才可形成明显的菌落，形成特征性菌落需要4周。菌落表面光洁，呈粉末状、黄色或橙色，容易与快速生长的分枝杆菌混淆。

奴卡菌的主要菌种有星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、新星奴卡菌(N．nova)、皮疽奴卡菌(N．farcinica)、假单胞巴西奴卡菌(N．pseudobrasiliensis)。其中，星形奴卡菌主要引起侵袭性疾病；皮疽奴卡菌病不常见，但毒力很强，且易播散；过去认为由巴西奴卡菌引起的侵袭性疾病目前已证实是由假单胞巴西奴卡菌感染所致；巴西奴卡菌主要导致局限于皮肤的感染。

本病呈全球散发，几乎没有暴发流行，也无季节差异。各年龄段对本菌普遍易感，以成年、男性更多见。

在美国，每年报告的病例大约有1000例，其中85％的病例是肺奴卡菌病和(或)播散性感染。在免疫功能低下或缺损的患者中发病率不尽相同。接受肾移植的患者中发病率为0～20％，骨髓移植的患者中发病率为0.3％，系统性红斑狼疮患者中的发病率为2.8％。我国各地均有散发病例的报道，实际发病情况不详。我院报道的10例患者中，80％存在上述危险因素，病死率为11％。

【发病机制和病理学】

带菌的尘埃、土壤或其他污染物经皮肤破损处侵人人体常导致软组织和骨骼的慢性化脓性炎症。致病菌通过呼吸道或消化道进入人体，可限于局部或经血行播散至脑、肝、肾等部位。

本病发生的特点与传播途径、机体的抵抗力有密切关系。经皮肤破损处入侵的，呈局限性，表现为足菌肿或皮肤脓肿，很少发生血行播散；经呼吸道侵入的，首先在局部引起肺感染，如果患者免疫功能低下则可以发生坏死性肺炎和肺脓肿，重症患者往往发生血行播散导致播散性奴卡菌病。这是由于对数生长期的奴卡菌细胞壁具有一种特殊的分枝菌酸，增加了细菌的毒力，导致感染不易局限在某一组织、器官，形成迁徙性病灶(主要是脓肿)，其中，大脑、肝和肾是最常见的转移部位。

细胞免疫是机体抵抗奴卡菌感染的主要防御机制。各种导致机体细胞免疫功能低下或缺损的疾病都可能导致奴卡菌病的发生。而且，奴卡菌可以逃避宿主的杀菌屏障。人中性粒细胞经趋化作用可以发挥抑菌作用，但不能杀死细菌。激活的巨噬细胞介导的细胞免疫和细胞毒性T细胞(CTL)才是人体杀灭奴卡菌的主要机制。因此，即使中性粒细胞发挥了抑菌作用，感染仍可扩散，除非使用有效的抗生素或CTL充分发挥作用。奴卡菌的毒力还与其能产生过氧化氢酶及超氧化物歧化酶有关。

本病各器官或组织的病理改变基本一致，为化脓性炎症。病灶内有大量中性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，无巨细胞或干酪样坏死。革兰染色可见分散的分枝状菌丝或由菌丝组成的疏松颗粒，菌鞘不明显。苏木素一伊红染色不易发现病原菌。

肺部病灶可为大叶性或小叶性，常呈亚急性或慢性经过。典型的奴卡菌脓肿有融合的趋势，不容易包裹和纤维化，容易从肺部原发灶形成肺内播散，形成多个大小不等的脓肿。病灶周围可见革兰染色阳性球杆菌或分枝状菌丝。偶尔可见肉芽肿形成。也可形成孤立的肺脓肿或急性化脓性肺炎或散在的粟粒样浸润。慢性病灶可伴有进行性纤维化。累及胸膜的可导致脓胸，形成窦道。若经血行播散侵入其他器官最常见者为脑脓肿，其次为肾脓肿，也可侵犯脊椎，引起压缩性、溶骨性改变。

【临床表现】

大多数奴卡菌病都有肺部病变的发生(为70％～75％)，其他受累的脏器主要有脑、肢体、腹壁、眼睛、纵隔等。

肺奴卡菌病临床表现无特异性，各个肺叶均可受累，可表现为大叶性肺炎、肺脓肿或肺结核样症状；还可类似于肺部葡萄球菌或真菌感染等。主要症状有发热，寒战不明显，盗汗，乏力，厌食及咳嗽，初为干咳，逐渐出现黏液脓性痰或血痰，严重者还可出现呼吸困难。病程逐渐慢性化，出现消瘦等消耗症状。此期病例易与肺结核、肺脓肿、肺癌混淆，应注意鉴别。肺部形成空洞的常有咯血；累及胸膜的可有胸痛及脓胸的体征。胸壁受累的可形成皮下窦道瘘管，经久不愈，类似于放线菌病。病变可自肺部直接侵犯邻近组织、器官，引起胰腺炎、纵隔炎以及上腔静脉综合征。

约1／3肺奴卡菌病患者可通过血行播散侵入脑、肝、肾、皮肤等部位，形成迁徙病灶，多为转移性脓肿，导致播散性奴卡菌病。主要见于免疫力低下或缺损的患者。

20％～45％的患者出现肺外受累，以中枢神经系统最常见，主要为小脑幕上脓肿，常为多个，引起头痛、恶心、呕吐及神志不清等相关症状和体征，与一般的细菌性脑脓肿相似，但病程较长。其他常见播散部位为皮肤、皮下组织、肾、骨骼及肌肉、腹膜，表现为亚急性或慢性脓肿。

胸部影像学检查表现多样。可以发现小叶性肺炎、大叶性肺炎、肺脓肿、肺部空洞、结节等多种病变，典型者呈多发脓肿或小空洞。胸部x线检查显示中等密度以上的小片状或大片状浸润性病变、实变、单个或多个结节阴影，经常有脓肿形成且伴空洞，偶形成厚壁空洞。也可有弥漫性结节灶、网状、粟粒样病变。肺门淋巴结常肿大，但很少形成钙化，通常无纤维化。胸膜受累时可有胸膜增厚、胸腔积液或液气胸等表现。CT扫描常可发现比x线更多、更小的结节影，有助于诊断。

【实验室检查】

一般检查：可有中性粒细胞数增多、血沉增快等。

细菌学检查：取痰液、脓液、胸腔积液、脑脊液等标本进行涂片检查。典型者可以发现革兰阳性或抗酸染色弱阳性的纤细分枝状菌丝(直径小于1 μm，长度在10～20Iμm，长者可达50μm)或串珠样类似于球菌的菌体。奴卡菌可以在多种培养基上生长，但生长缓慢。用含血培养基、氧气充分以及次培养过程中使用避光的方法可以加快细菌生长的过程。为避免漏诊，应建立以下重要原则：

1．奴卡菌生长缓慢，2周时间才有明显的菌落形成，4周时菌落才出现特征性外观，因此，对可疑病例标本培养的时间应尽可能长，至少4周。

2．一旦痰涂片发现革兰阳性的分枝状细菌应当警惕奴卡菌或放线菌的可能，并对标本进行抗酸染色。与普通的萋尼染色不同，脱色时问不能超过5～10秒钟，也可改用Hank抗酸染色法(使用5％硫酸。亚甲蓝溶液进行复染、脱色)。

【诊断和鉴别诊断】

肺部奴卡菌病的症状和体征无特异性，诊断较为困难。尤其在淋巴瘤、艾滋病、脏器移植、长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗等高度免疫功能低下患者，由于可能同时存在多种病原体导致的机会性感染，临床症状相互重叠，使诊断更为困难。

对于肺部的亚急性或慢性感染经普通抗感染治疗或抗结核治疗无效时，应考虑本病的可能，特别是伴有脑实质或皮肤多发脓肿的病例。

对可疑病例应进行痰或脓液涂片、标本培养及病理学检查。颅内受累的患者还要进行脑脊液和尿液浓缩涂片、培养。

标本病理组织检查可发现不含巨细胞的肉芽肿，内有抗酸染色和革兰染色阳性的菌丝。对诊断有极大价值。

近年来，支气管镜检查使本病确诊的几率大大增加。支气管镜不仅可以检查吸取液，还可对肺部局限、孤立的病灶进行活检，有助于明确诊断。应注意的是，为避免导致局部形成蜂窝织炎，不应进行气管内灌洗、抽吸，应进行肺内抽吸。

本病目前尚无理想的血清学诊断方法。国外一些实验室建立了EIA方法检测血清中的特异性抗体(IgG型，无IgM型)。该方法敏感性可以达到9l％，但特异性较低，主要原因是与结核杆菌问存在着低效价的交叉反应。另外，有学者用PCR方法检测奴卡菌的DNA，对诊断似乎有帮助价值。不过，以上两种方法并未得到权威机构的认可。

由于肺奴卡菌病容易播散，对本病所有患者都应进行常规头颅影像学检查，特别是有颅内受累症状和体征的患者。

如前所述，慢性肺病患者气道分泌物中分离到奴卡菌也可能是定植、一过性感染或污染而非发病。鉴别要点除上述表现外，奴卡菌染色的特点也有一定的帮助价值。呼吸道定植的奴卡菌革兰染色呈阴性，培养后也只呈短暂阳性。对于有明显诱因的患者即使分离到细菌，如果没有明显的疾病表现，也可以考虑密切观察，不必急于治疗。

需要鉴别的疾病主要有肺部亚急性或慢性感染及各受累脏器脓肿、占位性疾病，如结核病和放线菌病等。

【治疗】

奴卡菌培养周期较长，通常要2～4周，在这一过程中，抗生素大部分都已发生了降解反应，很难进行药物敏感试验以帮助临床针对性地选用抗生素。

治疗奴卡菌病的首选药物是磺胺嘧啶。剂量宜大，且疗程长。方案：磺胺嘧啶6～10g／d，分4次口服，一旦病情得到控制，可以减量至4g／d。疗程至少3～6个月。视感染部位和病情轻重，必要时可延长至1年。还可选用复方磺胺甲恶唑，方案：TMP 10～20mg／(kg·d)、SMZ 50～100mg／(kg·d)，分2次口服，疗程同前。磺胺过敏或有禁忌的病例可以使用米诺环素(二甲胺四环素，minocycline，MINO)。方案：100～200mg bid。其他的四环素类药物疗效不肯定。

新星奴卡菌感染可以使用红霉素，方案：每次500～750mg，4次／日；或者氨苄西林，方案：每次1g，4次／日。

其他有效的药物包括阿米卡星0.4g/d、头孢派酮／他唑巴坦、亚胺培南、头孢曲松等。

有脑部感染者可加用环丝氨酸250 mg，每6小时1次，同时选用药物是还要特别注意中枢神经系统的毒副作用。

抗生素治疗对肺奴卡菌脓肿效果良好，很少需作手术切除治疗，但对肺外病变疗效欠佳，对这些病变，尤其是脑脓肿应进行手术治疗，可采用针吸、切除或引流等方法。如诊断不清、脓肿较大、脓肿呈进行性发展或药物治疗无效者，应进行手术治疗。

规范治疗3-5天，最多7-10天，临床症状就会有所改善。对所有患者在结束治疗的6个月时间内都要进行密切随访。

【预后】

本病主要致死原因是奴卡菌败血症、致命性肺炎或脑脓肿。奴卡菌病的病死率主要取决于疾病的部位，局限于肺部者，病死率仅为7．6％，伴有脑脓肿者病死率则高达48％。急性感染者、累及两个以上器官的播散性感染或中枢神经系统感染者病死率明显增加。

本病虽可治愈，但病死率很高(除外中枢神经系统受累的因素，病死率超过5％，协和医院报道的10例患者中病死率为11％)。其原因可能是诊断及治疗的延误。对有高危因素病例诊断的警惕性和及时的治疗是改善本病预后的关键。

【预防】

目前尚无明确证据表明药物对奴卡菌病有确切的预防作用，关键在于增强人群体质，同时，医务人员应提高对本病的认识。对伴有免疫力低下的患者，要警惕奴卡菌病的发生，以早期诊断，及时治疗，改善预后。

小结

肺奴卡菌病是需氧放线菌、星形奴卡菌或巴西奴卡菌引起的肺部肉芽肿性病变。奴卡菌在土壤或腐物中寄生，由呼吸道及皮肤伤口侵入人体，引起肺部感染，常可蔓延至脑、脾、皮肤、腹膜、肾等器官；播散至皮下引起脓肿，瘘管形成。本症慢性经过，有咳嗽、脓痰或血痰、胸痛、气急，伴育发热、盗汗、消瘦等中毒症状。临床上颇似肺结核、慢性肺脓种等。可并发脓胸、支气管胸膜瘘。X线表现与放线菌病相似，有结节状、小片或大片肺实变，或多发性小脓肿，可伴肺门淋巴结肿大，常引起胸膜炎、脓胸。痰或脓液涂片镜检，可见分叶状颗粒，由菌丝组成，革兰染色阳性，其末端一般不星棍棒状；其断裂菌丝抗酸染色易与结核菌混淆。病理组织检查可见无巨细胞的肉芽肿，内有抗酸染色和革兰染色（Gram stain）阳性的菌丝。磺胺嘧啶治疗有效，4～69／d，疗程4～8周。慢性脓肿须作切开引流。