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【摘要】 痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)是一种常见的较难治疗的糖尿病并发症，疼痛症状常导致患者抑郁和生活质量下降。治疗主要是针对潜在疾病，要控制好血糖，防止神经病变进展。缓解疼痛是治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的重点与难点。目前疗法主要包括药物和物理治疗。药物主要有抗氧化剂、神经营养因子、抗抑郁药、抗癫痫药、抗心律失常药、麻醉类镇痛药及中药等。新一代药物不良反应较少，为治疗PDPN提供了新的选择。本文就其治疗的进展及机制作一综述。 【关键词】 糖尿病;周围神经病变;疼痛;治疗 【Abstract】 Management of painful diabetic peripheral neuropathy(PDPN)is a common,difficult-to-manage complication of diabetes.Painful symptom impairs life quality of patients severely and makes them feel depress.The treatment mainly target to underlying abnormalities.Glycemic control is important in diabetic patients to prevent progression of neuropathy.The relief of painful symptom is a difficult and major choice.Present management includes physical and pharmacological therapies,which contain antioxidants Chinese medicine.New agents with few adverse effects provide new choices for treatment of PDPN.This review summaries the pathophysiology and treatment of chronic neuropathic pain. 【Key words】 diabetes mellitus;peripheral neuropathy;pain;treatment 糖尿病周围神经病变(DPN)是一种常见的糖尿病慢性并发症，至少有25%的糖尿病患者表现为痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)。PNDN是神经痛的一个常见形式。目前主要从控制潜在的疾病及病痛症状两方面治疗PDPN。临床上需要衡量利弊，根据患者具体情况选择药物。 1 疼痛机制 DPN的疼痛机制主要有：(1)传导疼痛的有髓纤维(A-delta)和无髓纤维C(C纤维)受损或再生时可产生自发性神经冲动。高血糖本身能够增加疼痛感受，糖尿病患者的疼痛耐受性明显低于正常人，有报道非糖尿病患者静脉注射葡萄糖后，疼痛的最大耐受性下降。(2)DPN及糖尿病血管并发症与血管内皮细胞功能紊乱及内皮细胞晚期糖基化终末产物(AGEs)所诱导的氧化应激损伤有关，高血糖诱导AGEs产生，使周围神经髓磷脂易被巨噬细胞吞噬，造成节段性脱髓鞘，同时导致各种核因子(NF)-κB介导炎性反应的基因上调，加重痛觉及神经功能异常[1]。最近在对糖尿病神经病变动物模型的研究中发现，河豚毒素敏感的电压门控Na(V)1.7通道在伤害感受性中起重要作用，增加背根神经节Na(V)1.7通道增加，其机制通过脑啡肽激活突前δ-阿片样受体，抑制背根神经节的蛋白激酶C(PKC)和丝裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化，在体外研究还发现长时间(18h)的高葡萄糖环境(45 mmol/L)使初级背根神经元Na(V)1.7通道增加，p38及PKC磷酸化[2]。 2 治疗 DPN 的治疗主要针对4个方面，首先全面控制血糖在正常范围，减少心血管危险因子;其次针对发病机制治疗;再者兼顾对症治疗;同时尽可能地避免危险因子和并发症。α-硫辛酸针对机制治疗效果明显。较新药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS-RI)及5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)杜洛西汀(duluoxiting)、文拉法辛(wenlafaxine)对减轻疼痛有显著作用。新的抗惊厥药Lacosamide给DPN的治疗带来希望。其他常用止痛药物还有三环类抗抑郁药、卡玛西平、加巴喷丁、类罂粟碱。 2.1 针对发病机制的治疗 2.1.1 控制血糖 很多临床研究和并发症的试验已经肯定，强化血糖控制对神经病变的改善是有益的。接近正常的血糖水平和保持稳定的血糖可减轻其神经症状，血糖波动会刺激神经性疼痛。适合部分血糖控制好(糖化血红蛋白A1c 6.5%)的患者。 2.1.2 抗氧化损伤 α-硫辛酸是一种强抗氧化剂，研究证实它可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度，为DPN的治疗提供了新的途径。Ziegler等[3]对多中心、双盲、随机、平行、安慰剂对照临床试验进行荟萃分析发现，α-硫辛酸600mg/d静脉滴注治疗3周，对DPN的临床症状和神经功能缺陷的改善有肯定意义。其机制主要是通过增加神经内谷胱甘肽(GSH)水平，降低脂质过氧化增加神经营养血管的血量，保护血管内皮细胞不受AGEs所诱导的氧化应激损伤。其还可减少内皮细胞因子和内皮素的表达，缓解内皮功能紊乱。临床上对于高血糖的DPN患者静滴α-硫辛酸600mg/d或口服剂量1200～1800mg 3周，皆能发挥较好效果且安全性好。低剂量α-硫辛酸与其他药物联合使用也是较好选择。 2.1.3 改善神经营养 DPN患者神经功能萎缩、细胞死亡与神经营养因子缺乏有关，补充外源性神经营养因子可减轻神经损害[4]。神经营养因子包括神经生长因子、神经营养因子-3、胰岛素样生长因子等。补充叶酸及维生素B6、B12治疗不仅可通过促进高同型半胱氨酸血症(Hey)的代谢而有效降低血浆Hey水平，而且可以通过抗氧化及维护DNA稳定性等机制拮抗Hey的毒副作用[5]。 2.2 药物止痛治疗 2.2.1 抗抑郁药物 2.2.1.1 三环类抗抑郁药 三环类抗抑郁药不仅能缓解疼痛而且还可以改善患者的抑郁情绪，最常用的药物有阿米替林和丙米嗪。阿米替林对于夜间疼痛和睡眠紊乱的PDPN患者具有较好疗效。其禁忌证包括严重的心脏疾病、6个月内发生心肌梗死、两周内服用过单胺氧化酶抑制剂、和西沙比利一起服用及怀孕。伴有DPN的老年患者尤其容易受不良反应的影响，导致平衡和认知问题，40岁以上患者在使用这些药物治疗前要做心电图的筛选[6]。 2.2.1.2 SSRI及SNRI SSRI是一类新型抗抑郁药，可选择性抑制突触前膜对5-羟色胺的再摄取，使神经细胞突触间隙中可供生物利用的5-羟色胺增多而缓解疼痛。但在治疗PDNP疼痛上作用有限，可能会伴有唤醒和快动眼睡眠的抑制[7]。对于联用其他药物的糖尿病患者，使用SSRI如帕罗西丁、西他罗伦时应注意上消化道出血的危险。 继SSRI之后，又出现了SNRI，代表药物为文拉法辛和杜洛西汀。杜洛西汀有很好的耐受性，对PDPN患者的疼痛有明确的疗效，且中枢不良反应较小[8]。一项随机、对照的大样本临床试验发现，杜洛西汀长期或短期治疗PDPN疼痛会增加患者空腹血糖水平，其血脂(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白-胆固醇、总胆固醇)也有轻微升高，但这些代谢改变并不影响杜洛西汀对PDPN患者疼痛的疗效[9]。另外一项随机、双盲临床试验表明，文法拉辛有确切的止痛作用，呈量-效关系，但由于文法拉辛可能会导致心律失常，患者使用时需要心电监测[7]。 2.2.2 抗癫痫药物 2.2.2.1 苯妥英、托吡脂和卡马西平 苯妥英是最早用于临床试验治疗DPN的抗癫痫药物，能够改善PDPN患者的疼痛、感觉异常症状。其最常见的不良反应有镇静作用和小脑症状如眼球震颤、共济失调，而血液学改变、心律失常等不良反应较少[1]。抗惊厥药托吡脂(topiramate)通过与 γ-氨基丁酸受体作用，增强 γ-氨基丁酸活性，阻滞钠通道，稳定细胞膜，从而缓解疼痛。在一项长期(26周)、随机、双盲临床试验中，用托吡脂治疗中度或重度DPN患者，可使其疼痛症状持久缓解[10]。卡马西平也是较早用于治疗DPN的药物之一，其治疗三叉神经痛及控制PDPN闪电样痛的肯定。但由于在治疗DPN方面还缺乏数据且总体疗效并不理想，不推荐使用。 2.2.2.2 加巴喷丁和普瑞巴林 加巴喷丁(gabapentin)最初用于治疗复杂性部分癫痫，目前已作为治疗神经痛的一线药物，广泛用于治疗PDPN患者疼痛，许多临床试验证明它是有效的[11]。一项为期8周、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验表明，加巴喷丁有效缓解疼痛即减少睡眠阻碍的剂量为900～3600 mg/d,最常见的不良反应为头昏、嗜睡、头痛、腹泻及恶心[9]。Ruessmann[12]在一项加巴喷丁与α-硫辛酸长期治疗PDPN比较研究中发现，α-硫辛酸组患者长期使用安全性好，而加巴喷丁组患者45%因不良反应停药，而且加巴喷丁对PDPN患者感觉异常与麻木感治疗无效。故对以感觉异常与麻木感为主的患者建议不用此药。临床上单用此药治疗需要大剂量才有效，此外加巴喷丁与吗啡具有相互作用，联用时最大耐受剂量大大降低，效果也明显提高。 新药普瑞巴林(pregabalin)可有效改善PDPN患者的疼痛和睡眠，安全性和耐受性较好，弹性地给药剂量和固定剂量都能明显降低最终疼痛评分，使用时可以调整剂量达到最佳治疗效果和耐受性[12，13]。Rosenstock等[14]对146例DPN患者进行研究，发现用普瑞巴林治疗后，DPN患者的心情类型评分比对照组有改善，紧张、焦虑和情绪障碍等也有明显好转。故临床上对长期疼痛明显导致情绪障碍的患者效果较好。 2.2.2.3 拉莫三嗪和Lacosamide 拉莫三嗪(lamotrigine)是治疗PDPN的有效药物，起始剂量25mg/d,逐渐增加至最大维持量400mg/d，其可有效改善DPN症状，不良反应少，安全性好。Lacosamide是一种正在研究的新型抗惊厥剂，口服吸收迅速完全。临床试验(纳入25例不同原因的神经痛患者)结果显示，Lacosamide对疼痛有明显缓解作用，能减轻总体疼痛，对放射痛、感觉异常性疼痛有明显的减轻作用，耐受性好而且能改善睡眠质量和日常活动[15]。有望成为改善DPN患者疼痛和生活质量的良药，为临床医生提供新的选择。 2.2.3 抗心律失常药物 利多卡因及美西律可通过阻滞钠通道，稳定细胞膜，达到镇痛效果。研究表明，利多卡因治疗DPN疼痛有效，静脉注射利卡多因5或7.5mg/kg能显著减少一些对普通治疗无效的DPN患者的疼痛和顽固症状[16]。美西律口服给药治疗DPN的疗效说法不一，不主张长期使用。 2.2.4 麻醉性镇痛药物 这类药物主要作用于中枢痛觉转导通路的阿片受体，提高疼痛阈值，减轻疼痛，常见的有曲马多、可待因等。曲马多是新一代阿片类镇痛药，能缓解感觉异常、异常性疼痛、接触 （责任编辑：shurenadmin） |
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