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糖尿病周围神经病变(DiabeticPeripheralNeuropathy，DPN)是糖尿病常见的微血管并发症，以远侧对称性神经病变为主要表现，可表现为感觉异常、麻木、疼痛、痛觉过敏、肌无力等，严重影响患者的生活质量。 糖尿病神经病变的患病率约是30%，而50%的糖尿病患者在疾病过程中必定将发展成为神经病变，由于调查的人群不同、采取的方法不同，所以DPN患病率差异较大。糖尿病神经病变的病因及发病机制非常复杂，与高血糖毒性、氧化应激、微血管病变、神经生长因子缺乏等多种致病因素相互作用导致神经细胞损伤、神经纤维缺血性脱髓鞘。 2010年ADA《糖尿病周围神经病变指南》指出，神经损伤在糖尿病神经病变的亚临床阶段就已出现，应重视糖尿病神经病变患者进行早期治疗，以使早期神经病变恢复正常。DPN的治疗目标是提高功能和生活质量及缓解疼痛等，即对因治疗和对症治疗。 对因治疗 1.血糖控制 细胞内过多的葡萄糖会激活细胞内一个或多个代谢葡萄糖的通路，因此长期的高糖致包括DPN在内的糖尿病并发症的发生。积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段。严格控制血糖具有预防DPN和延缓其病程的作用，开始越早治疗效果越明显，已先后被DCCT及糖尿病预防与并发症的流行病学研究(EDIC)所证实。因此，根据病情选择不同的降糖药物将血糖控制至达标水平显得尤为重要。 2.抗氧化应激 氧化应激是机体在高糖、缺血、缺氧等损伤因素作用下，体内产生的高活性分子。如活性氧(ROS)过多或清除减少导致的组织损伤。Banting奖得主Brownlee提出了糖尿病并发症的统一机制学说，认为糖尿病并发症的多元醇途径、糖基化终末产物(AGEs)途径、蛋白激酶C(PKC)途径和氨基己糖途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果。说明氧化应激在糖尿病并发症的发生发展方面起着及其重要的作用。 α-硫辛酸(ALA)是线粒体脱氢酶的辅助因子，可通过直接清除活性氧和自由基，并可再生维生素C、谷胱甘肽等其它抗氧化剂，进而改善机体高氧化应激状态。ALA可能螯合Fe、Cu及其他过渡金属元素，如Mn2+、Cd2+、Zn2+等起到降低OH·的产生，阻断脂质过氧化，增加神经组织内GSH水平，阻止高血糖诱导的糖尿病动物模型GSH过氧化物酶水平的下降。通过调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张等途径及阻止神经外膜细动脉超氧化物的形成，恢复内皮依赖性的血管舒张功能来增加神经营养血管的血流量。增加DPN组织Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的主要通路恢复，改善周围神经的营养状态和传导速度。 ALA作为一种抗氧化剂，在欧美被广泛用于治疗痛性糖尿病神经病，ALA在治疗DPN方面显示出良好的效果，且安全性较好。鉴于其诸多方面的作用及临床有效性，ALA便成为最近治疗DPN的药物之一并可长期使用。然而，抗氧化应激药物普罗布考、维生素E、N-乙酰-L-半胱氨酸临床效果并不佳。 3.神经营养与修复 【甲钴胺】甲钴胺为维生素B12钴酰胺制剂，其中央钴分子结合了一个甲基基团，参与体内甲基的转换反应。作为维生素B12的衍生物，甲钴胺可渗入神经细胞内，参与核酸、蛋白质及脂质的合成，并且甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，补充甲钴胺有利于促进周围神经髓鞘磷脂形成及轴浆转运和轴突再生，从而修复DPN损伤神经，使受损的神经再生，改善神经传导速度及糖尿病神经病变的症状。甲钴胺还具有通过提高神经中cAMP及cGMP的含量，而提高Na+-K+-ATP酶的活性，提高神经血管的通透性，改善神经内膜缺氧，进而改善神经传导速度。甲钴胺可改善自发性肢体疼痛、肢体麻木、皮肤感觉减退等症状，治疗后神经传导速度有显著提高。弥可保即可肌注又有口服制剂，对改善患者自发性肢体疼痛、麻木和皮肤感觉减退等有效。 【生长因子(GF)】神经营养因子的缺乏已经被视为一个导致DN的可能机制。许多生长因子具有营养神经和促进血管生成的双重作用，如血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，成纤维细胞生长因子2(FGF2)。应用生长因子治疗可阻止DN的发生发展，有效DPN改善症状。国内使用较多的是鼠神经生长因子，对促进神经修复有一定的作用。临床试验显示，单一注射神经营养因子治疗DN无效。因此，对于糖尿病神经病变的治疗应采用多种不同作用机制的药物联合治疗。 4.改善微循环 周围神经血流减少是导致DPN发生的一个重要因素。糖尿病时血小板功能异常，红细胞变形能力下降，血液中凝血物质增多导致血液呈高凝状态，同时，神经内膜血管内皮增生，管腔增厚，伴有血小板聚集和微血栓形成导致血流量减少、管腔闭塞，进而导致神经组织缺血缺氧，出现神经病变。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善DPN的临床症状。 【前列腺素E1】具有选择性扩张血管、减低血液黏滞度和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神经血管的血供及代谢，对DPN有确切的疗效。前列腺素E1在体内代谢快，产生的血管疼痛常使患者难以忍受。近年来应用较多的是以脂粒微球为载体的前列地尔注射液，具有分解慢、用量小、作用持续时间长和不良反应少的特点。前列地尔注射液治疗总有效率达90%左右，治疗过程中未有明显不良反应。临床上前列地尔注射液是治疗DPN有效且安全的药物，与ALA、甲钴胺等药物联合使用可取得更佳效果。 【钙通道阻滞剂尼莫地平】增加神经末梢周围血流量和神经内毛细血管密度，促进微血管生长，改善缺血缺氧，提高神经传导速度;减轻神经细胞缺血再灌注损伤，抗神经细胞凋亡;改善神经突触前肾上腺素能反应，对神经起直接的保护作用。尼莫地平联合甲钴胺治疗DPN比单用甲钴胺，疗效更好，无明显不良反应。尼莫地平对治疗糖尿病周围神经病变安全、有效，值得推广。 【山莨菪碱(654-2)】654-2可加快血管运动幅度及频率，并可使处于抑制状态的微动脉自律性运动激活，增加缺血区的血流灌注，改善微循环及细胞膜缺血缺氧状况。大剂量山莨菪碱静脉滴注治疗DPN疗效明显优于小剂量治疗。硫酸锌加用山莨菪碱治疗2型糖尿病周围神经病变，其疗效确切，无明显不良反应，且方法简便。但该药容易引起糖尿病患者潴留，在老年患者中更为常见。 【丁咯地尔】丁咯地尔为α-肾上腺素能受体抑制剂，可抑制毛细血管前括约肌痉挛、减少血小板聚集和改善红细胞可塑性，从而改善血液循环和周围神经的缺血缺氧，促进受损神经细胞功能的恢复。丁咯地尔对于DPN的治疗有一定的疗效。 【西洛他唑】西洛他唑能抑制血小板中5-羟色胺的释放，降低血栓素A2，抑制血小板的聚集。同时，抑制血小板及血管平滑肌内的环腺苷酸磷酸二酯酶活性，从而发挥抗血小板聚集作用及血管扩张作用。小剂量的西洛他唑可改善患者的血流量[10]，西洛他唑联合神经营养药治疗DPN效果优于单药治疗。 5. 改善代谢紊乱 【 醛糖还原酶抑制剂(ARIs)】 高血糖会导致神经细胞内葡萄糖升高，导致正常的糖酵解途径饱和。多余的葡萄糖激活多元醇通路，在醛糖还原酶、山梨糖醇脱氢酶的作用下分别生成了山梨醇和果糖。在高糖细胞内多元醇通路流量增加导致山梨醇的蓄积，而山梨醇不易通过细胞膜，为了保持渗透压的平衡肌醇、牛磺酸、腺苷和其他物质代偿性的流出细胞。反过来，肌醇磷脂酰肌醇的短缺导致生成ATP的减少，所有这些过程导致Na+/K+-ATP酶和PKC活性降低，轴突运输受损和神经结构破坏，最终导致动作电位异常。葡萄糖在ARI作用下生成山梨醇需要消耗NADPH，而NADPH的再生要消耗还原型谷胱甘肽(GSH)，进而直接导致氧化应激的产生。此外，由山梨醇生成的果糖可促进非酶糖基化，使NADPH含量减少，AGEs产生增多，最终导致了的氧化还原的失衡。 ARIs如依帕司他、非达司他和雷尼司他，可抑制葡萄糖通过多元醇或山梨糖醇通路降解，从而减少细胞内山梨醇和果糖的堆积。 依帕司他：长期使用依帕司他可以有效延缓DN的发展和改善其症状，对那些微血管病变轻微，血糖控制良好的患者效果更好。 非达司他：是一种新型的ARI，可改善DN患者神经传导速度和主观的症状，同时可以减少其氧化应激产物。 雷尼司他：可有效的延缓运动神经功能的损害，对治疗DN有一定的疗效[13]。 【糖基化产物抑制剂(AGEIs)】 细胞外的AGEs与RAGE结合，启动炎症反应激活NADPH氧化酶类，产生氧化应激。长期炎性反应会上调RAGE和刺激NF-κB。这些生化损伤诱导的AGEs导致神经营养供应的减弱，使神经血流量、神经完整性和神经修复机制遭到破坏。 苯磷硫胺是硫胺(维生素B1)的衍生物，可减少组织中AGEs含量。不同剂量、不同疗程以及和维生素B6、B12的联合使用，均可对DPN患者可产生一定的效果，改善患者症状。阿司匹林也有抑制AGE产生及抗氧化应激作用。 【蛋白激酶C(PKC)抑制剂】高血糖可刺激甘油二酯的形成，然后激活PKC。PKC对于神经功能和DN发病机制非常重要。PKC的活化可启动了细胞内信号级联放大效应，如导致PAI-1、NF-κB和TGF-β的超表达。它还增加了细胞外基质和细胞因子的生产。此外，它能增强收缩性、渗透性以及促进血管内皮细胞的增殖，比如激活胞质磷脂酶A2和抑制Na+/K+-ATP酶活性。抗氧化剂可以结合其催化基团，抑制其活性，而促氧化剂可与调节调节基团反应刺激其活性。PKC的活化可激活应激基因，使转录因子磷酸化，从而基因表达失衡，导致氧化应激。 鲁伯斯塔是一种PKC-β抑制剂，可改善DN患者的神经症状。 【氨基己糖通路抑制剂】 氨基己酸是导致氧化应激及糖尿病并发症的另外一个因素。高血糖的条件，额外的葡萄糖可通过氨基己糖途径激活一种与糖尿病并发症有关的转录因子Sp1。激活的Sp1导致转化生长因子-1(TGF-β1)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)超表达，进而导致氧化应激的产生。 苯磷硫胺是一种氨基己糖通路抑制剂，通过抑制己糖胺通路降低氧化应激。这一药物可以减轻DN引起的疼痛。 【血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)】 血管紧张素Ⅱ是具有促炎属性的有效血管收缩剂，尤其是在NO没有引起血栓的情况下，同时它可刺激黏附分子(VCAMs)的产生。血管紧张素转化酶抑制剂可抑制血管紧张素Ⅱ的产生。群多普利可以提高腓神经运动纤维传导速度、M波波幅和F波潜伏期。 对症治疗 1. 三环类抗抑郁药物(TCAs) 虽然没有被特别的赞同，TCAs已被推荐为缓解DPN疼痛的一线治疗多年。机制可能是通过神经轴突对5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取，提高疼痛阈值起止痛作用，并能阻止受损神经发放神经冲动。TCAs除了影响儿茶酚胺外，还可以抑制钠、钙通道、腺苷和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体的方式抑制神经过度兴奋。抗抑郁药对减轻糖尿病神经痛有效[16]。阿米替林、丙咪嗪、文拉法辛对控制DN患者的疼痛有效。文拉法辛对疼痛的控制方面疗效较佳，且无抗胆碱及抗组胺的不良反应。 2. 抗癫痫药物 较常用的抗癫痫药有加巴喷丁和普瑞巴林。加巴喷丁和普瑞巴林作用于突触前膜钙敏感通道的α2δ亚单位调节神经递质释放。加巴喷丁一般可单药治疗或与阿片类药物合用[18]。其疗效较佳，不良反应发生较低，且无药物间交叉反应，剂量应个体化。新《指南》推荐普瑞巴林作为治疗DN导致的疼痛。 3. 5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂 具有代表性的5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂度洛西汀可有效的缓解痛性神经病变。度洛西汀较以往的抗癫痫或抗惊厥药安全且患者耐受性好。 4. 抗惊厥药物 抗惊厥药自用于治疗疼痛以来，属于经验型药物使用，缺少有力的循证依据。抗惊厥药通过阻断Na+/Ca2+通道稳定神经细胞膜，缓解疼痛，但疗效欠佳。常用的有卡马西平、苯妥英钠，拉莫三嗪也被逐渐应用于临床。 5. 阿片类药物 阿片类受体分布于整个神经系统，并参与疼痛的传递和控制，阿片类药物作用于其神经元细胞膜受体，抑制突触前膜神经递质的释放，从而减轻疼痛[5]。常用的有曲马多和羟考酮等。多中心临床对照研究表明，曲马多对控制患者的疼痛症状有效，其主要不良反应是恶心和便秘。羟考酮控释剂是一种效果较强的阿片类药物，10～60mg/d对于治疗糖尿病痛性神经病变安全有效。对于应用抗抑郁药效果不佳的患者，阿片类药物是一种有效的辅助用药[21]。 6. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀可抑制突触前5-羟色胺再摄取，对去甲肾上腺素及突触后受体无阻止作用。对于不能耐受三环类抗抑郁药的患者可考虑应用，能够显著减轻神经症状，但其有增加上消化道出血的风险。 7. 局部药物 当前局部用于辣椒素霜、硝酸异山梨酯喷剂或贴皮剂、利多卡因胶浆或贴皮剂、可乐定霜或贴皮剂，是近年来治疗中的一种创新。辣椒素的作用机制是促进表皮神经纤维的退化，进而发挥其镇痛效果。因此，对于感觉迟钝的糖尿病足患者不应使用[5]。由于局部用药可直接对病处起作用、无全身不良反应、剂量无需调整以及无药物之间交互作用等优点，有一定的发展空间。 作者：河南省人民医院内分泌代谢科 樊实真 赵志刚 |
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