卵巢储备功能与卵巢反应性评估

摘要：辅助生殖技术（ART）的成功率依赖于正确的卵巢刺激方案，而卵巢刺激方案的决定依靠准确的卵巢储备功能和卵巢反应性的评估，主要包括年龄、基础性激素水平、基础窦卵泡数（AFC）、抗苗勒管激素（AMH）等，但是目前尚无能够独立评价卵巢储备功能和卵巢反应性的特异性标志物，仍需联合应用评估。

关键词：卵巢储备功能；卵巢反应性

卵巢储备功能是指卵泡生长、发育、并形成可受精卵母细胞的能力，即卵巢内存留卵子的质量和数量，是女性生育能力的重要标志。卵巢储备功能是评估卵巢反应性最重要的方面［1-2］。因此，运用各种方法评估卵巢储备功能，能间接预测卵巢的反应性。但由于患者个体间和同一个体不同时期间的差异导致卵巢对促性腺激素（gonadotro?pin，Gn）呈现不同的反应性，因此在进行控制性超排卵（controlledovarian hyperstimulation，COH）前准确评估卵巢储备功能、预测卵巢反应性有助于临床医生制定个体化治疗方案，减少卵巢过度刺激综合征和卵巢低反应等不良反应的发生［3］，得到适当的高质量的卵子和胚胎，获得理想的妊娠结局。

1 卵巢储备功能

1.1 年龄

女性出生后卵巢内卵泡的数目是固定的，随着年龄的增长，卵巢内卵泡数目不断减少，即卵巢储备功能下降。由于患者的年龄非常客观而且容易获取，在临床工作中一直被认为是评价卵巢储备功能的一个非常重要的指标。一般认为大于35岁的女性卵巢储备功能急剧下降、对Gn的反应性下降、生育力下降速度更快［4］。

在体外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer, IVF-ET）过程中，年龄影响卵巢储备功能主要表现在：使用Gn剂量增大、时间延长，但获卵数少，导致后续无可移植胚胎或胚胎质量差，着床率和妊娠率低。即使发生妊娠，自然流产、早产等风险增加，且子代染色体异常比率高［5］。

然而，需要注意的是女性的生理年龄有时与卵巢储备功能并不完全相符。比如卵巢早衰患者，往往在育龄期卵巢功能即丧失，从而丧失生育能力。此时，卵巢年龄也称“生物学年龄”更能够反映卵巢真实的储备功能状态。研究表明，卵巢年龄主要受遗传、环境、卵巢手术史等因素影响，其主要以性激素和功能性标志物来评估。因此，生理年龄只能作为预测卵巢储备功能和反应性的一项粗略指标，生理年龄结合生物学年龄才能够真正反映卵巢储备功能。

1.2 基础卵泡刺激素（FSH）

由于FSH的测定非常方便，且特异性较高，是临床上评估卵巢储备功能的另一重要指标。FSH值会受到雌二醇（E2）的影响，在月经周期的不同时间FSH值会有所变动，通常以月经来潮第2～3天测定的FSH 值（基础FSH）来评估卵巢储备功能［6］。一般认为，基础FSH升高，往往预示着卵巢储备功能下降。在IVF过程中，虽然目前尚无证据表明FSH高于某一值会预示卵巢反应不良，但临床工作中观察到FSH高于10 U/L妊娠结局较差。另外一项纳入了689例IVF周期的回顾性研究发现，以获卵数为依据将患者分为3 组：低反应（获0～3 枚卵子）；中反应（获4～15 枚卵子）；高反应（获16 枚以上卵子）。以FSH为指标预测患者卵巢反应性时，其临界值为8.43 U/L，但ROC 曲线下面积仅为0.541，表明FSH预测卵巢反应性的作用是有限的［7］。

FSH与黄体生成激素（luteinizing hormone,LH）比值（FSH/LH比值）反映卵巢年龄较FSH更灵敏。卵巢储备功能降低的患者，FSH/LH比值预测卵巢反应性优于年龄和FSH。FSH/LH比值升高，即LH水平相对较低，提示卵巢储备功能降低。有研究显示在不同年龄阶段其预测价值不同，FSH/LH比值大于3能有效预测年龄大于35岁者的IVF结局，但在年龄小于35岁人群中预测价值低［8］。基础FSH/LH比值影响卵巢储备功能和卵巢反应性的阈值尚无统一标准，文献报道从大于2.0～3.6不等［9］。

1.3基础窦卵泡数

窦卵泡数目与原始卵泡池相关，窦卵泡计数能间接反映休眠卵泡池剩余原始卵泡的水平，进而为预测卵巢储备功能提供有价值的信息。窦卵泡是成熟卵泡的前体，其测量应在早卵泡期进行，一般为月经第3天，即直径2～10 mm左右的基础窦卵泡（antral follicle）。经阴道超声在月经早期对窦卵泡进行计数（antralfollicle count, AFC），其中直径2~6 mm 为小窦卵泡，>6~10mm 为大窦卵泡。多项研究认为2~6 mm的小窦卵泡数目更能定量直接反映卵巢储备功能。一般认为，与患者年龄及基础FSH相比，AFC预测卵巢反应性在实际应用中更有意义，是评估卵巢储备功能和反应性的最佳单一指标。

研究表明，AFC减少，尤其在AFC≤9时，对预测卵巢低反应具有较高的敏感度（84%），特异度为79%［10］；然而，AFC在预测卵巢高反应时则具有一定的局限性，比如在临床工作中AFC正常或偏少的患者，获卵数也不多，但发生了重度的卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）。虽然窦卵泡计数是公认单独预测卵巢反应性的最佳指标，但在预测IVF-ET结局方面存在不少争议。影响IVFET结局涉及年龄、不孕原因、促性腺激素用量、子宫内膜厚度和血清雌二醇浓度、获卵数等多方面的因素。虽然AFC能够准确地预测获卵数，但不能够预测卵子质量。因此，在临床应用中，AFC重点是预测卵巢反应性、移植周期取消率及评估获卵数，而不适用于预测临床妊娠率［11-12］。

虽然AFC的测定简单、无创，易被患者接受，并且周期间差异小，但AFC的测定具有较强的主观性，医师的业务水平、超声设备的条件等对AFC的判定具有非常大的影响。由此可见，对AFC准确的测定是其临床应用的一个关键。

1.4 抗苗勒管激素

抗苗勒管激素（anti-Mulleri?an hormone, AMH）为肽类生长因子，属于转化生长因子（TGF）-β生长和分化因子家族，在性腺器官发育过程中具有非常重要的作用。在女性，AMH由窦前卵泡和窦卵泡的颗粒细胞分泌。一般在成人期（约25岁）达到高峰，之后随着年龄的增长而降低，大约在绝经前5年便检测不到。由于AMH不受月经周期的影响，与基础FSH及基础AFC的测定一般要求在月经早期所不同的是，AMH的检测时期没有特殊要求［13］。

近年来，AMH在辅助生殖技术中的应用得到了广泛的研究。由于AMH和卵巢储备功能密切相关，AMH在临床上常用于IVF过程中促排卵方案及起始剂量的制定，卵巢手术前后卵巢功能的评价等。在IVF过程中，AMH和AFC具有相同的检验效能，但AMH不仅可以预测获卵数，还能够预测卵子及胚胎的质量和妊娠结局。近期一项前瞻性观察研究表明，AMH≤1 μg/L时，预示着卵巢反映不良，妊娠结局较差。而早期的另一研究发现，在AMH≥1.26 μg/L时，对卵巢高反应的敏感度达到98%［14］。另外，由于AMH主要由窦卵泡分泌，因此AMH和AFC往往表现为较强的一致性。在联合应用AMH及AFC来对卵巢反应性进行预测时，明显高于单一指标对卵巢反应性的预测。

然而，由于AMH的测定尚未在临床上广泛开展，且测定方法和试剂无统一标准；同时，关于AMH的研究缺乏来自中国的数据，来自欧美等国家的研究数据是否适用中国人群尚不得而知。因此，在AMH广泛用于临床之前，仍需进行更多的前瞻性随机对照研究的数据来支持［15-16］。

综上所述，在临床工作中，有多个指标和卵巢储备功能密切相关。除了上述总结的常用指标外，还有有其他指标如基础E2，基础睾酮浓度，抑制素因子-B（INH-B），卵巢体积，卵巢基质血流等可用来对卵巢储备功能进行预测。但在实际应用时需注意单一指标对卵巢储备功能预测的局限性，要结合多个指标来对患者进行评估，制定最佳的治疗方案。

2 卵巢反应性

2.1 卵巢低反应

卵巢低反应是卵巢对促性腺激素刺激反应不良的病理状态，是卵巢老化的表现，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少，血雌激素峰值低，Gn使用时间长，用量多，周期取消率高、获卵少和较低的临床妊娠率。2011年在欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）年会上制定的博洛尼亚标准［17］，提出以下３点中至少符合２点可定义为低反应：（1）年龄≥40岁或存在其他卵巢反应不良的危险因素。（2）前次IVF周期卵巢低反应(在常规促排卵方案中获卵数≤3个卵母细胞)。（3）卵巢储备功能下降（AFC＜5～7 个或AMH＜0.5～1.1μg/L）。如果年龄或卵巢储备功能检测正常，患者连续两个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现卵巢低反应也可诊断。

对行IVF助孕患者的研究显示，随年龄增长，卵巢低反应发生率增加，在大于40岁的女性中发生率超过50%。卵巢低反应的评估最重要的是卵巢生物学年龄，在排除感染放疗和化疗、手术、免疫性疾病等特殊因素引起的卵巢低应反后，结合AFC、性激素水平和既往促排卵反应和获卵情况评估和预测卵巢低反应患者的情况，选择个体化的卵巢刺激方案。

2.2 卵巢高反应

卵巢高反应是指卵巢对Gn的刺激异常敏感，超出了所预期的可调控的范围与合理水平。文献报道的标准为总卵泡数≥14个或单侧卵巢卵泡数＞10个或获卵数＞15个；HCG日E2＞11010pmol/L或E2峰值＞75～90百分位［18］；有OHSS史或因OHSS风险致流产史；多囊卵巢综合征（PCOS）患者。

准确评估卵巢储备功能是预测卵巢反应性的基础，整体而言，AMH和AFC预测的准确性较其他指标更高。但由于单一指标的预测能力是有限的，有学者提出应用联合指标来预测卵巢反应，包括高风险评分系统和多因素回归模型。然而这些方法得到的公式过于复杂，大规模应用于临床比较困难，而且对于各指标的阈值无法确定。Jay?aprakasan 等［19］联合使用AMH、INHB、AFC和卵巢体积进行前瞻性分析，结果显示只有AFC与AMH能够预测卵巢低反应，联合预测并不能提高对于卵巢反应的诊断效能，也不能用于预测妊娠结局。Oliveira 等［20］报道卵巢反应预测指数［ORPI=AMH（μg/L）×AFC/年龄］在预测卵巢反应性中的价值，根据ORPI 制定了个性化的治疗方案。ORPI＜0.2 预测低反应的敏感度和特异度分别为86%和89%；ORPI≥0.9预测高反应的敏感度和特异度分别为89%和86%。由于风险评分系统和多因素模型的效果有限、公式复杂等原因，仍需要更多的前瞻性临床试验来证实。

综上所述，目前尚无能够独立评价卵巢储备功能和卵巢反应性的特异性标志物。虽然AMH及AFC是卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素，但是不能准确预测卵巢反应性及辅助生殖技术的结局。因此，仍需联合使用性激素、功能性及遗传性生物标志物评估卵巢生物学年龄，准确评估卵巢反应性，制定个体化的卵巢刺激方案，为改善临床妊娠结局及提高辅助生殖技术的安全性提供有力的保障。

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来自：中国实用妇科与产科杂志