靳琼：宫颈癌筛查：指南背后的证据

昵称32226213 2016-05-13

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在近十年中宫颈癌筛查指南发生了重大的变化，本文主要综述了引起指南发生变化的证据。重大变化主要包括：

1、开始筛查的年龄为21岁；

2、对于宫颈细胞学异常的年轻女性进行保守的处理；

3、年龄≥30岁的女性，筛查间隔延长；

4、对于低危女性，筛查终止年龄为65岁；

宫颈癌筛查的历史进展：

1920s：DrGeorge Papanicolaou开始进行了宫颈阴道涂片研究。
1941年：DrGeorge Papanicolaou和搭档DrHerbert Traut首次发表了关于宫颈细胞学涂片与妇科肿瘤的研究，也就是后来众所周知的“Pap smear”。虽然没有大规模随机对照临床试验来证明宫颈细胞学筛查的有效性，但是全球性的流行病学研究发现进行宫颈细胞学筛查的地区，宫颈癌的发病率和死亡率都明显下降。但是传统细胞学敏感性只有51%，特异性98%，而且阅片具有主观性，因此需要每年进行一次宫颈细胞学筛查来克服这种低敏感性也就是假阴性率。即便如此，Spence 等学者对1950年-2007年的42项研究进行了meta分析发现，估计有29%宫颈浸润癌是由于细胞学的假阴性结果导致的。
1984年：DrHaraldzurHausen发现了HPV感染与宫颈癌的病因学关系；
1999年：FDA首次推荐应用高危型HPV （hrHPV）检测对ASCUS进行分流，高危型HPV阳性的ASCUS进行阴道镜检查。
2004年：美国国家癌症研究所、ASCCP及ACS一致同意在临时的指南中推荐在≥30岁的女性中，同时进行细胞学 hrHPV检查可以获得较高的特异性和敏感性。

将开始筛查的年龄推迟至21岁

2009年，专家们通过对现有研究的综述，推荐筛查起始年龄为21岁。这项指南的改变主要基于这种观念：虽然在20岁以下年龄组中HPV感染率很高但是宫颈癌的发病率极低。

监测、流行病学和最终结果数据库（The Surveillance,Epidemiology, and End Results； SEER）1998-2003年（2007-2011年再次重复）数据显示，平均有14例年龄小于20岁的宫颈浸润癌患者，发病率为0.1/100,00人。即为每预防1例宫颈癌，需要100万名年轻女性进行筛查，从而导致几千例没有必要的阴道镜检查、活检、锥切等。而费用以及相关发病率将远大于获益。
通过SEER数据比较，发现在美国自从开始大规模筛查活动后，20岁以下人群中宫颈浸润癌的发病率基本没有变化，由此可见此人群中的宫颈癌筛查并没有发挥作用。
根据2003-2006年数据，<20岁女性HPV感染率32.9%，hrHPV感染率28.3%，而20-24岁女性hrHPV感染率更高为43.4%。并不能认为<21岁女性不会获得HPV持续感染或者不会发展为高级别病变。但是由于从癌前病变发展为浸润癌的时间较长，所以从>21岁开始筛查仍然可以预防浸润癌的发生。

在20多岁的女性中，对低级别的细胞学结果进行保守性处理

2012，ACS/ASCCP/ACS，USPSTF，ACOG一致推荐21-29年龄段女性宫颈细胞学筛查间隔为3年。

此年龄段女性，HPV感染率很高（46.8-53.8%），宫颈癌发病率极低21-24岁：1.2-1.4/100,00，25-29岁：5.1/100,00。
Kulasingam等学者发现筛查间隔为3年时预测宫颈癌死亡率为0.05/1000人，而和筛查间隔为2年相比较预测的宫颈癌死亡率一致，但阴道镜检查率增加了40%。
那么是否将筛查间隔延长至3年以上？研究发现，当筛查间隔≥3年和<3年相比CIN 3的发病率增加（12.2 vs 1.5，RR 1.3）。

最新ASCCP指南推荐21-24岁女性，ASCUS/HPV ，或者LSIL，不建议行阴道镜检查，而是可以在12个月后重复细胞学检查。

证据主要基于ASCUS-LSIL分流研究（ASCUS-LSIL Triage Study,ALTS）。在≥30岁年龄组中，细胞学结果为LSIL的女性5年累积发展为CIN3 的风险较高，为5.2%，所以需要行阴道经检查；而在<20岁年龄组，5年累积CIN3 风险不到3%。
在21-25年龄组中，HPV感染率很高，但是清除率也很高，因此应该延迟阴道镜检查的时间至证实为HPV持续感染或者再次异常的细胞学结果。前提是保证这些女性可以密切随访。

延长了30-39岁女性的筛查间隔

根据SEER2007-2011年的数据显示，和<30岁女性相比，30-39女性宫颈癌的发病率明显升高至24.0/100,100人。因此需要一种敏感性高的筛查方法，与此同时还要尽可能减少CIN3 低风险女性的筛查次数。因为≥30岁女性清除一种新的HPV感染的能力降低，发生持续感染的可能性升高，因此筛查方案主要集中在发现持续的HPV感染，而延长HPV阴性女性的筛查间隔。
根据最新的指南，≥30岁女性仍可行每3年一次的单独的细胞学检查作为筛查方案。Kulasingam等学者发现此筛查方案的基础上简单的加入hrHPV检测将会明显增加阴道镜检查的发生，但是每5年一次细胞学 HPV检查为阴性者，同样安全有效。
欧洲一项330,000女性研究发现，细胞学阴性，3年发生CIN3 的风险为0.17%；而HPV阴性者，无论是单独HPV检测还是细胞学 HPV检测，其5年发生CIN3 的风险分别为0.17%何0.16%。
Katki等学者发现≥30岁女性细胞学阴性，5年发生CIN3 的累积发病率为7.1/100,000人，而如果同时细胞学和HPV均为阴性，此发病率将会下降超过一半至3.2/100,000.
ACS/ASCCP/ASCP 指南推荐，≥30岁女性可每5年行HPV 细胞学检查。