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乳腺癌患者辅助治疗:他莫昔芬应用“更长”=“更好”吗?

2016-05-15  昵称33342...



北京大学人民医院乳腺中心

郭嘉嘉,刘淼,王殊


  乳腺癌患者中约70%~75%是激素受体(HR)阳性型肿瘤,因而辅助内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。既往的循证医学证据显示,5年他莫昔芬治疗能够显著改善患者的无疾病生存(DFS)和总生存(OS)。

  乳腺癌患者HR阳性与HR阴性具有不同的复发特点,美国国家癌症研究所(NCI)1992~2007年侵袭性乳腺癌患者的统计数据显示:虽然HR阴性乳腺癌患者的年度复发风险率显著高于HR阳性患者(7.5%对1.5%~2%),但是二者术后7年的复发风险曲线出现不同的趋势,HR阴性乳腺癌患者的复发风险率逐年降低趋势十分明显,而HR阳性患者的复发风险率逐年降低趋势较为平缓。

  而且有研究显示,在乳腺癌确诊后20年之内,HR阳性乳腺癌患者延迟复发的比例高于HR阴性患者。那么,延长他莫昔芬治疗时间是否能够进一步降低HR阳性乳腺癌患者延迟复发的风险,从而进一步提高治疗的效果呢?针对这个临床问题,国外进行了几项前瞻性随机对照临床试验,对他莫昔芬5年和延长他莫昔芬治疗时间的效果进行了比较。


NSABPB14试验


  NSABPB14试验进行了两次随机分组,首次随机分组比较了5年他莫昔芬治疗与安慰剂的作用;第2次随机分组比较了5年他莫昔芬治疗后,继续5年他莫昔芬治疗与安慰剂的作用。

  1982~1988年,该研究入组淋巴结阴性、可以手术的HR阳性乳腺癌患者共2892例,并随机分为5年他莫昔芬治疗组或安慰剂组。

  1987~1994年,共有1172例乳腺癌患者完成了5年他莫昔芬治疗,并且未出现复发转移的患者进行了第2次随机分组,分为继续5年他莫昔芬治疗组或安慰剂组,其中安慰剂组的患者为579例,接受了他莫昔芬治疗的患者为593例。在安慰剂组和他莫昔芬治疗组中,绝经后乳腺癌患者分别为74%和73%;早期乳腺癌(T1)患者分别为65%和68%。中位随访了7年。

  结果显示,5年他莫昔芬治疗后继续接受5年他莫昔芬治疗的乳腺癌患者,DFS率低于安慰剂组患者(78%对82%,P=0.03);两组的无复发生存(RFS)率和OS率均未见显著差异(分别为94%对93%,P=0.13;94%对91%,P=0.07)。以预先设定的分层因素(年龄、肿瘤大小和受体表达水平)进行分层分析后发现,乳腺癌患者的10年他莫昔芬治疗依然未显示出对5年他莫昔芬治疗的优势。


Scottish试验


  Scottish试验始于1978年,试验设计与NSABPB14类似。首次入组1323例乳腺癌患者,随机分为他莫昔芬治疗组和空白组。其中,他莫昔芬治疗组在5年治疗结束时没有出现复发转移事件的患者,再次随机分为继续他莫昔芬治疗组直至出现复发转移和停止他莫昔芬治疗组。

  1985~1989年,共342例患者进行了第2次随机分组,其中淋巴结阴性的乳腺癌患者为264例(77%);绝经后的乳腺癌患者为257例(75%)。中位随访了10年。

  结果提示,5年他莫昔芬治疗后继续他莫昔芬治疗并未为患者带来生存益处。


ATLAS试验


  ATLAS试验从1996~2005年共入组了已完成5年他莫昔芬治疗、且没有复发转移的乳腺癌患者12894例,随机(非盲)分为停止他莫昔芬治疗组和继续5年他莫昔芬治疗组。其中,雌激素受体(ER)阳性的患者6846例纳入疗效比较分析,其余患者仅纳入不良反应分析。

  在ER阳性患者他莫昔芬10年组和5年组中,淋巴结阴性的患者分别为53%和54%;T1期患者分别为48%和47%;绝经后的乳腺癌患者均为89%。平均随访时间为7.6年。

  结果显示,10年他莫昔芬治疗降低了乳腺癌的复发风险[(相对危险度(RR)为0.84,P=0.002)]、乳腺癌相关死亡风险(RR为0.83,P=0.01)和总死亡风险(RR为0.87,P=0.01)。

  尤其值得注意的是,ATLAS试验结果提示,10年他莫昔芬治疗组无论是降低乳腺癌复发风险(RR为0.75,P=0.003)或乳腺癌相关死亡风险(RR为0.71,P=0.0016),均在他莫昔芬治疗10年以后更为显著,而在5~9年之间并未观察到此获益(RR分别为0.90、0.97,P值分别为0.10、0.74)。


aTTom试验


  1991~2005年,aTTom试验共入组6953例乳腺癌患者,其中2755例的ER状态明确为阳性,另有4198例患者的ER状态不详。5年他莫昔芬治疗后随机分为继续5年他莫昔芬治疗和停止他莫昔芬治疗两组。中位随访9年。

  结果显示,10年他莫昔芬治疗显著降低了乳腺癌的复发风险(P=0.003)和总死亡率(P=0.05),并且这种风险的降低会随着随访时间的延长而越来越明显。

  在随访5~6年、7~9年和10年以上的乳腺癌患者中,复发风险比分别为是0.99、0.84和0.75;随访5~9年的患者的乳腺癌相关死亡风险比为1.03,而随访10年以上的患者,死亡风险比为0.77。在非乳腺癌相关死亡风险中并未观察到此结果(RR为0.94)。这些患者在表现乳腺癌复发死亡风险降低的同时,10年他莫昔芬治疗增加了子宫内膜癌的风险(102例对45例,RR为2.20,P<0.0001)和子宫内膜癌相关死亡风险(37例对20例,P=0.02)。

讨论

  多项临床试验证实,5年他莫昔芬治疗能显著降低乳腺癌复发风险和死亡风险。而早期的随机对照Scottish试验(跨度15年)和NSABPB14试验(跨度12年)表明,10年他莫昔芬治疗并未显著降低乳腺癌复发或死亡风险。因此,多年来,5年他莫昔芬治疗被认为是激素受体(HR)阳性乳腺癌患者辅助治疗的标准方案。然而,近期研究表明,延长他莫昔芬治疗可以降低雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的复发风险和乳腺癌相关死亡风险。ATLAS试验结果显示,在确诊后15年,选择延长他莫昔芬治疗的患者总体死亡率降低2.8%。aTTom试验与ATLAS试验的设计相似,结果同样表明10年他莫昔芬治疗可降低24%的相对死亡率。基于这两项试验结果,指南已对辅助内分泌治疗时间进行了相关修订。


乳腺癌患者他莫昔芬辅助治疗时间:“更长”=“更好”吗?


  为什么相似的临床试验得出截然不同的结果?我们通过比较以上4项临床试验的入组人群进行分析。

  患者受体表达情况ATLAS试验和NSABPB14试验入组的患者全部为ER阳性患者,而aTTom试验和Scottish试验中均有一部分ER不详和(或)低表达的患者入组,分别占60%。如果认为受体不详的患者中存在70%受体阳性患者,那么aTTom试验和Scottish试验分别有80%和66%的患者为ER阳性。因此对比较内分泌治疗疗效的临床试验,这两项实验设计都存在入组人群方面的缺陷,也必然会影响到试验结果的证据级别。

  aTTom与Scottish试验设计类似、入组人群类似,但是其样本量远大于Scottish试验。二者结果截然不同,可以解释为Scottish试验样本量偏小,又仅有约66%的患者为受体阳性,其试验结果很可能被34%的受体阴性(或低表达)的患者影响。而aTTom试验ER阴性患者比例更低,并且样本量远大于Scottish试验,该影响可能被降低,因此观察到了10年他莫昔芬治疗效果优于5年他莫昔芬治疗。并且研究者在文章中也解释,如果入组患者全部为ER阳性患者,该优势有可能更明显。

  ATLAS试验和NSABPB14试验入组患者全部为ER阳性患者,二者均为大样本的临床试验,但仍然得出截然不同的结果。可以看到,ATLAS试验入组人群中有42%患者为淋巴结阳性患者,而NSABPB14试验入组患者全部为淋巴结阴性患者。基于这两个试验结果推测,分期更晚的淋巴结阳性乳腺癌患者有可能更能够从延长他莫昔芬治疗中获益,而早期低危患者获益并不明显。

  患者淋巴结转移情况NSABPB14试验入组患者均为淋巴结阴性患者,并未观察到10年他莫昔芬优于5年他莫昔芬治疗的结果。而其他3项临床试验入组患者淋巴结阳性比例在23%~42%。其中两项大样本的临床试验均观察到10年他莫昔芬优于5年他莫昔芬治疗的结果;而阴性结果的Scottish试验样本量较小,入组患者仅有66%为受体阳性患者,证据级别较低。

  分析3项临床试验结果,我们可以认为,延长他莫昔芬辅助治疗至10年,可能并不适用于所有ER阳性的患者,而仅仅能够使一部分淋巴结阳性(或高危)患者获益。

  患者月经状态以上4项临床试验入组时间起始于1978年、截止于2005年,而此时芳香化酶抑制剂刚刚被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于绝经后早期乳腺癌患者。因此,这4项临床试验入组乳腺癌患者大部分为绝经后患者,绝经前患者仅占10%~25%,并且没有根据绝经状态进行分层。因此,并不能得出结论,对于绝经前乳腺癌患者接受10年他莫昔芬优于5年他莫昔芬治疗。

  根据当前的治疗指南,有一定比例的绝经后乳腺癌患者已接受芳香化酶抑制剂作为辅助治疗,而对这一部分患者是否选择10年他莫昔芬治疗,这4项试验结果也并未能给出答案。


小结


  对于ER阳性乳腺癌患者,延长他莫昔芬治疗至10年是否会优于他莫昔芬5年治疗?以上4项随机对照、长期随访的临床试验结果并不能给出明确答案,但是可以提示,10年他莫昔芬治疗可能更适合用于高危的患者。我们仍需要开展更深入的临床试验,寻找能够预测ER阳性乳腺癌患者复发风险的指标,从而更精准地判断哪些患者能够从延长内分泌治疗中获益。

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