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类风湿性关节炎(RA)是一种以滑膜关节慢性炎症为主要临床表现的系统性疾病, T 细胞以及某些细胞因子在RA的发病中起重要作用。近年来研究发现维生素D 不仅参与钙、磷代谢, 改善RA 的局部乃至全身的骨质疏松, 而且还具有明显的免疫调节作用。它可以抑制自身反应性T 细胞的增殖和活化;抑制T 细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等细胞因子;抑制巨噬细胞产生IL-1、肿瘤坏死因子α(TNFα)、IFN-γ等, 提示它对RA 的发病过程可能有抑制作
用。 1 资料与方法
1 .1 研究对象 本院风湿免疫科RA 患者80 例, 均符合美国风湿病学院(ACA)1987 年修订的RA 分类标准, 且肝肾功能正常。根据性别、年龄、病程、病情指数等因素将患者配对后, 随机分为治疗组与对照组, 每组各40 例。两组患者用药前性别、年龄、病程、各病情指标等比较差异均无统计学意义(P >0 .05), 具有可比性, 见表1。 1 .2 治疗方案 对照组治疗方案:双氯酚酸钠50 mg , 每日2次;甲氨蝶呤10 mg , 静脉注射, 每周1 次;雷公藤多甙10 mg ,每日3 次。治疗组治疗方案:除以上3 种药物之外, 加用维D钙咀嚼片2 片(维生素D 200 IU+钙600 mg), 每日1 次。两组患者均治疗8 周。 1 .3 观察指标 ①晨僵:询问患者早晨醒来出现晨僵到消失之间的时间, 以分钟计。②关节压痛指数:按Ritchie I ndex 标准记录压痛程度, 观察双手近端指间关节5 对、掌指关节5对、腕关节1 对、肘关节1 对、肩关节1 对、膝关节1 对、踝关节1 对, 相加得关节压痛指数。③关节肿胀指数:按Lee Index标准记录关节肿胀程度, 相加得关节肿胀指数。④ES R、CRP:分别用Monito r-J+全自动血沉仪和德国BN ProSpect 特定蛋白分析仪测定。
1 .4 统计学方法 计量资料以均数±标准差( x ±s )表示, 两组间比较采用成组设计的t 检验, 同组内治疗前后比较采用配对t 检验。计数资料采用卡方检验。所有数据处理均在SPSS fo r Window s 10 .0软件下完成。 2 结 果
两组患者的晨僵、关节压痛指数、关节肿胀指数、ES R、CRP 等治疗前后比较差异均有统计学意义(P 均<0.05);治疗后两组患者晨僵、关节肿胀指数、esr、crp 等指标比较差异均有统计学意义(p=""><0.05)。关节压痛指数治疗后组间比较差异无统计学意义(p>0 .05), 见表2 。 
3 讨 论
RA 的发病可能为外源感染因素作用于易感个体, 被抗原递呈细胞吞噬加工, 并与人类白细胞抗原-DR 分子结合形成复合物, 通过分子模拟机制被自身反应性T 细胞识别, 并使之活化。自身反应性T 细胞的产生与胸腺中的主要抗原呈递细胞-树突状细胞有关。未成熟树突状细胞活化原始幼稚的T 细胞, 产生免疫耐受;成熟的树突状细胞则诱导免疫反应, 致T 细胞增殖[ 1] 。活化的辅助性T 细胞(Th)、巨噬细胞产生IL-1、IL-2 、IL-6 、IL-8 、IFN-γ、TNFα等细胞因子, 作用于滑膜细胞、软骨细胞, 使之分泌基质金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、前列腺素等, 致关节组织溶解破坏[ 2 , 3] 。临床上表现为关节肿、痛、晨僵、ES R 增快、CRP 升高, X 线示受累关节骨质疏松和破坏。可见T 细胞在RA 发病中占主导地位。 维生素D 是人体必需的一种激素类物质, 以其活性形式1 , 25-二羟维生素D3[ 1 , 25-(OH)2D3] 与其受体(VDR)结合发挥作用。其传统生理作用是与小肠、肾、骨组织等部位的受体作用, 调节骨盐代谢。近年来研究发现, 人胸腺髓质细胞、外周血单核细胞和激活的T、B 淋巴细胞也表达VDR。体外实验证实, 1, 25-(OH)2D3 与胸腺髓质细胞的VDR 结合后, 髓质细胞因植物血凝素(PHA)和IL-1 或IL-2 刺激引起的增殖反应受到抑制[ 4] ;进一步研究发现, 它是抑制胸腺基质树突状细胞分化成熟的主要因子, 从而抑制免疫反应[ 5 , 6] 。它与外周血活化的Th 细胞表达的VDR 结合, 可抑制Th 细胞的DNA合成, 而对TS 和B 细胞的DNA 合成没有影响。与外周血单核细胞培养, 可使IL-2 的产生下降85.1 %[ 7] 。以上结果表明, 活性维生素D 可以抑制T 细胞的活化和增殖, 并抑制其分泌细胞因子, 因而它既可能改善关节局部骨质破坏, 又具有明显的免疫抑制作用。鉴于维生素D 的上述作用, 我们设计加用维生素D 和钙的复合制剂治疗RA , 以观察其疗效。 我们选择80 例RA 患者, 其中40 例患者在常规治疗方案外加用维D 钙咀嚼片(迪巧)。结果显示, 治疗组患者的晨僵、关节肿胀指数、血沉、CRP 的改善均显著优于对照组, 显示了良好的疗效。其中CRP 由肝脏产生, 而肝脏合成CRP受巨噬细胞、活化的关节滑膜细胞所分泌IL-6 、IL-1 等的调节, 可以较客观、真实地反映RA 的免疫反应和滑膜炎症的程度。维生素D 对CRP 的影响从临床角度提示它可能抑制了RA 的免疫过程。活性维生素D 对免疫系统的上述作用与肾上腺糖皮质激素的作用类似。自身免疫性疾病动物模型M RL/lpr 小鼠经1, 25-(OH)2D3治疗后, 与红斑狼疮相关的皮肤病变及其他病理改变均明显减轻;蛋白尿、血清抗体滴度明显降低;存活时间延长, 提示它对其他自身免疫性疾病可能亦有治疗作用[ 8 , 9] 。Cantorna 等在类风湿性关节炎动物模型的饲料中添加1, 25-(OH)2D3(20 ng/ d), 结果可预防关节炎的发生[ 10] 。国外亦有维生素D 治疗RA 的相关报道, 结果与本研究结果相似[ 11] 。实验中使用的药物为维生素D 和碳酸钙的复合制剂, 但是注意选择了肝、肾功能正常的患者, 以保证维生素D 在体内的生物转化和生物利用;单纯钙剂对RA 的关节炎症有无改善作用, 尚无资料报道。两组患者治疗后关节压痛指数比较差异无统计学意义, 考虑可能与样本量及观察时间有关。 本研究结果提示, 维生素D 不仅可用于改善和预防RA的局部及全身的骨质疏松, 还可作为一种安全、有效的免疫调节剂用于RA 的常规联合治疗。
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